174287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-nor-cikloalkil-13,14-dehidroprosztaglandinok előállítására
23 174287 24 ban és 8 ml 0,2 n oxálsawal 1 óra 30 percig visszafolyatás közben melegítünk. Az aceton vákuumban történő beparlása után az elegyet etil-acetáttal extrahálva 0,36 g 5ß-{2'- klór-3’S-hidroxi-5’-ciklopentil-pent-r-transz-r-enil)-2a,4a-dihidroxiciklopentán-la-etanál-7-laktolt kapunk. A 10. példa eljárása szerint a vegyületet benzolban 3 ml p-toluolszulfonsawal és 3 ml metil-ortoformiáttal reagáltatva 0,34 g laktol-metil-étert állítunk elő. Nitrogénatmoszférában, 90 mg 80%-os nátrium-hidrid (ásványolajban) és 4 ml dimetil-szulfoxid oldatát a hidrogénfejlődés megszűnéséig, 3 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Az ilyen módon előállított CH3—SO—CH2(_> karbanion hűtött oldatához 1,5 ml dimetil-szulfoxidban oldott laktol-metil-étert adunk. A reakcióelegyet 12 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezután 2 óra hosszat 40 °C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük és vízzel hígítjuk. Az elegyet etil-éterrel extrahiljuk, a szerves fázist semlegesre mossuk és szárítjuk. Az oldószert bepárlással eltávolítva 0,29 g 5/3-(3’S-hidroxi-5’-ciklopentil-pent-r-inil)-ciklopentán-2a,4a- dihidroxi-la-etanál-7-laktoi-metil-étert kapunk. Ezt a vegyületet tetrahidrofuránban 0,2 n oxálsawal visszafolyatás közben dezacetálozzuk, így 0,24 g szabad laktolt kapunk, melyet ezután dimetil-szulfoxidban, 2,5 mólekvivalens 5-trifenil-(4- -karboxi-butil)-foszfónium-bromid ilidjével reagáltatunk. Savas szilikagélen történő kromatografálás után 0,21 g co-trinor-17-ciklopentil-13,14-dehidro-PGF2a-t kapunk, [a]D = +20° (etanol). 11. példa Előzőleg 0,09 ml 50%-os nátrium-hidroxiddal (súly/térfogat) 1 óra hosszat kevert 0,52 g co-trinor-17 -ciklohexil-13,14-dehidro-PGF2 a-l 1,15-bisz(tetrahidropiranil)-éter és 1,5 ml hexametil-foszfor-triamid oldatához 125 ml 1-bróm-propánt adunk. Adagolás után a reakcióelegyet 6 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 4 térfogat vízzel hígítjuk, éterrel extraháljuk és a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk. Az éteres oldat bepárlásával 0,51 g co-trinor-ciklohexil-13,14-dehidro-PGF2a-11,1 5-bisz(tetrahidropiranil)-éter-propil-észtert kapunk, [a]o = —6° (kloroform). Azonos eljárással, az 1—10. példában megadott bisz(acetál)-éter valamelyikéből kiindulva, és megfelelő alkil-halogeniddel vagy alkil-szulfáttal reagáltatva, megfelelő étereket állítunk elő. 12. példa A 11. példa eljárása szerint kapott 9a,lla,15- -t rihidroxi-cj-norproszt-5-cisz-én-l 3-in-sav-l 1,15-bisz(acetál)-éter észterének acetonos oldatát (például 0,15 g co-trinor-17-ciklohexil-13,14-dehidro-PGF2a-11,15- bisz(tetrahidropiranil)-éter-propil-észter és 10 ml aceton oldatát) 8 ml 0,2 n vizes oxálsawal visszafolyatás közben, 1 óra és 30 percig melegítjük. Az acetont vákuumban eltávolítjuk és a vizes fázist ismételten éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat semlegesre mossuk és szárazra pároljuk. A terméket szilikagélen kromatográfiával tisztítva, majd metilén-klorid és etil-acetát (80 :20) eleggyel eluálva megfelelő 9a,11 a,l 5-trihidroxi-w-norproszt-5-cisz-én-l 3-in-sav-alkil-észtert kapunk. Ilyen módon például 95 mg cc-trinor-17-ciklohexil-1 3,14-dehidro-PGF2a-propil-észtert állítunk elő, [a]D = +19° (kloroform). 13. példa 9a,11 a,l 5S-trihidroxi-a;-nor-proszt-5-cisz-én-l 3-in■sav- ll,15-bisz(acetál)-éter oldatát [például 0,28 g cc-trinor-17-ciklohexil-13,14-dehidro-PGF2£t-i 1}15- -bisz(tetrahidropiranil)-éter oldatát] 1,8 ml vízmentes piridinben 145 mg propionsavanhidriddel egy éjjelen át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyet etil-éterrel és 30%-os vizes citromsav-oldattal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, semlegesre mossuk és szárazra pároljuk. A kapott 9a,lla,15-trihidroxi-oj-nor-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-11,15- bisz(acetál)-éter-9-acil-oxi-étert [a példában w-trinor-17-ciklohexil-13,14-dehidro-PGF2ű-9-propionát-11,15- bisz(tetrahidropiranil)-étert] acetonban 0,2 n oxálsawal dezacetálozzuk és etil-acetáttal extraháljuk. A terméket szilikagélen kromatografálva (lg savra 10g) majd ciklohexán és etil-éter eleggyel eluálva 9a,1 la,15S-trihidroxi-cc-norproszt-5-cisz-én-13-in-sav- 9-acil-oxi-étert [a példában 185 mg oj-trinor-ciklohexil-13,14-dehidro-PGF2a-9- -propionátot, [a]D = +l° (kloroform)] kapunk. 14. példa 0,36 g 9a,lla,15S-trihidroxi-18,19,20-trinor-17- -ciklohexil-proszt-5-cisz-én-l 3-in-sav- propil-észter-11,15-bisz(tetrahidropiranil)-éter és 18 ml aceton oldatát —15°C hőmérsékletre hűtjük, melyhez 4 perc alatt 0,8 ml Jones-reagenst adunk. A reakcióelegyet —10°C és — 8 °C közötti hőmérsékletre felmelegedni hagyjuk és 20 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután 108 ml benzollal hígítjuk, a szerves fázist ismételten telített ammónium-szulfát-oldattal addig mossuk, míg az semleges nem lesz. A szerves oldatot szárazra párolva 0,35 g 9-oxo-l la,15S-dihidroxi-18,19,20-trino r -17 -ciklohexil-proszt-5 -cisz-én-13-in-sav- propil-észter-11,15-bisz(tetrahidropiranil)-étert kapunk. Ezt a nyers terméket 15 ml acetonban oldva 8 óra hosszat, 38—40 °C hőmérsékleten, 16 ml 0,2 n oxálsav-oldattal dezacetálozzuk. Az aceton vákuurríban történő bepárlása után a vizes fázist etil-éterrel extraháljuk, az egyesített éteres extraktumokat semlegesre mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott 0,34 g maradékot szilikagélen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
