174277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-piperidinoalkil- 1-benzofurán-,-1,4-benzoxa-tián-és-1,4-benzodioxán-származékok előállítására
19 174277 20 jeges fürdőben lehűtjük és keverés közben adagonként 10 g p-toluolszulfonsavkloridot adunk hozzá. Az elegyet 3 óra múlva 500 ml jeges vízzel hígítjuk, a kapott szilárd anyagot elkülönítjük, vízzel többször mossuk és foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon az 1-[4-(2-acetoxi-fenoxi)-3-toziloxi-b ut il ] -4-hidroxi-4-fenil-piperidint kapjuk. 12. példa 5 g 2-[2-(4-fenil-l ,2,5,6-tetrahídropiridil-l )-etil]-1,4- benzodioxán-hidroklorid 100 ml (9:1 arányú) ecetsav-víz-eleggyel készített oldatához hozzáadunk 0,5 g 10'7-os, szénre felvitt palládiumkatalizátort és az elegyet egyenértéknyi mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Az elegyet ezután szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot vízben felvesszük. Az elegyet ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, a kivonatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropanolban felvesszük és az oldatot etanolos klórhidrogénnel megsavanyítjuk. Ily módon a 2-[2-(4-fenil-piperidino)-etil]-l ,4-benzodioxán-hidrokloridot kapjuk, amely 224-225°-on olvad. A termék azonos a 8. példában említett 17. számú vegyülettel. A kiindulási anyagot az 1. példában leírt módszer szerint állítjuk elő. Op. 200—201°. 13. példa 5 g 2-[2-(4-benzoil-piperidino)-etil]-l ,4-benzodioxán-hidrobromid 100 ml 90%-os ecetsawal készített oldatához hozzáadunk 1 g 10%os, szénre felvitt palládiumkatalizátort és az elegyet 3 atmosz féra nyomáson és 50°-on mólegyenértéknyi menynyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A reakcióelegyet ezután szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot vízben felvesszük. Az elegyet ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, bepároljuk, a maradékot etanolos klórhidrogénnel semlegesítjük és a szilárd maradékot elkülönítjük. Ily módon a 2-[2-(4-benzil-piperidino)-etil]-l ,4-benzodioxán-hidrokloridot kapjuk, amely az I.R.-spektrumban 2447 és 748 cm^-nél mutat sávokat. A kiindulási anyagot az 1. példában leírt módszerrel állítjuk elő. Op. 193—195°. Hasonló módon kapjuk a 2-/2-[4-(p-fluor-benzoil- m e t i 1 ) - piperidino ]-et il/-1,4-benzodioxán-hidroklorid (Op. 165-166°) hidrogénezése útján a 2-/2-[4-- ( p - fluor - fenil - et il )-piperidino ]-etil/-1,4-benzodioxán-hidrokloridot is, amely az I.R.-spektrumban 2485 és 695 citT 1 -nél mutat sávokat. 14. példa 10 000 darab, egyenként 5 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta előállításához a következő anyagokat használjuk: 2-[2-(4-hidroxi4-fenil-piperidino)-etil]-1,4-benzodioxán-hidroklorid 50 g tejcukor 1157 g kukoricakeményítő 75 g polietilénglikol 6000 75 g talkumpor 75 g magnéziumsztearát 18 g víz szükséges mennyiség Előállítás Az összes por alakú alkotót egy 0,6 mm lyukbőségű szitán átengedjük. Ezután a hatóanyagot tejcukorral, talkummal, magnéziumsztearáttal és a keményítő felével alkalmas keverőben alaposan összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenziót polietilénglikol 150 ml vízzel készített forró oldatához adjuk. A kapott pasztát a porokhoz adjuk és az elegyet adott esetben további vízmennyiség hozzáadása mellett granuláljuk. A granulátumot éjszakán át 35°-on szárítjuk, utána egy 1,2 mm lyukbőségű szitán átengedjük és 6,4 mm átmérőjű, osztórovátkával ellátott, tablettákká sajtoljuk. 10 000 darab, egyenként 2,5 mg hatóanyagtartalmú kapszula előállításához a következő anyagokat használjuk: Alkotók: l-2-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-etil]-l ,4-benzodioxán-hidroklorid (a = —36,5°) 25 g tejcukor 1875 g talkumpor 100 g Előállítás Az összes por alakú alkotót egy 0,6 mm lyukbőségű szitán átengedjük. Ezután a hatóanyagot előbb talkummal és utána tejcukorral valamely alkalmas keverőben homogenizáljuk, majd a kapott anyagot 3. sz. zselatin-kapszulákba, amelyek mindegyikébe 200 mg kapott elegy tölthető, töltőgéppel betöltjük. Hasonló módon állíthatunk elő tablettákat és kemény zselatinkapszulákat más, a példákban leírt vegyületek felhasználásával is. Alkotók: 15. példa 2,2g 2-/2-[4-hidroxi-4-(piridil-2)-piperidino]-etil/- 1,4-benzodioxán-hidroklorid, 4 ml piridin és 4 ml propionsavanhidrid elegyét keverjük és 20 percig visszafolyat ás közben forraljuk. A reakcióelegyet dietiléterrel hígítjuk és a kapott csapadékot izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon a 2-/2-[4-propioniloxi-4-( piridil-2)-piperidino]-etil/-l ,4-benzodioxán-hidrokloridot kapjuk, amely 125—130°-on bomlás közben olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
