174277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-piperidinoalkil- 1-benzofurán-,-1,4-benzoxa-tián-és-1,4-benzodioxán-származékok előállítására
21 174277 22 16. példa 4 g 2-[2-(4-hidroxi -4-fenil-piperidino)-etil]-l ,4- -benzodioxán 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 0°-on hozzáadunk 1,6 n hexános n-butillítiumot. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, keverés közben hozzáadunk 1,5 ml 10 ml tetrahidrofuránban oldott pivaloilkloridot és az egészet 24 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyhez 10 ml telített, vizes ammóniumklorid-oldatot és utána 200 ml dietilétert adunk. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a maradékot izopropanolban oldjuk. Az oldatot 6 n etanolos klórhidrogénnel megsavanyítjuk és a csapadékot elkülönítjük. Ily módon a 2-[2-(4-pivaloiloxi-4-fenil-piperidino)-etil]-l ,4-benzodioxán-hidrokloridot kapjuk, amely bomlás közben 195—200°-on olvad. 17. példa 1,44 g lítiumalumíniumhidrid 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez keverés közben hozzáadjuk 14g l-[2-(l,4-benzoxatián-2-il)-acetil]- 4-hidroxi-4-fenil-piperidin 140 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, 1,4 ml vizet, 2,9 ml 15%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot és 2,9 ml vizet adunk hozzá, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 10 ml forró izopropanolban felvesszük és az oldatot 4,5 g ciklohexánszulfaminsawal kezeljük. Lehűlés után a 2-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-etil]-l,4-benzoxatián-ciklamát kikristályosodik. Op. 176°. A kiinduló anyagot a következő módon állítjuk elő: 21 g 2-hidroxi-tiofenol 290 ml acetonnal készített oldatához keverés és visszafolyató hűtő alatti forralás közben hozzáadunk 12,5 g 3,4-dibróm-butironitrilt és kis adagokban 15,8 g vízmentes káliumkarbonátot. 30 perc elteltével megismételjük az említett mennyiségű dibrómvegyület és a káliumkarbonát hozzáadását. További 30 perc múlva az említett hozzáadást harmadszor is megismételjük. A reakcióelegyet ezután 20 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és szűrjük. A maradékként kapott sókat acetonnal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot desztilláljuk és a 185 /0,5 Hgmm-en forró frakciót felfogjuk. Ily módon a 2-(l,4-benzoxatián-2-il)-acetonitrilt kapjuk. 50 g ily módon előállított vegyület, 74 ml víz, 74 ml ecetsav és 28,6 g kénsav elegyét 48 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet 150-150 ml benzollal háromszor extraháljuk. A kivonatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk és a vizes fázist klórhidrogénsawal megsavanyítjuk. Az elegyet dietiléterrel extraháljuk, a kivonatot szárítjuk és bepároljuk. Dy módon a 2-(l ,4-benzoxatián-2-il)-ecetsavat kapjuk. 10 g ily módon kapott vegyület 45 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben hozzáadunk előbb 9,2 g karbonildiimidazolt és 30 perc múlva 10,1 ml 4-hidroxi-4-fenil-piperidint, majd a keverést 24 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot etilaeetátban felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, klórhidrogénsawal megsavanyítjuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon az 1-[2-(l ,4-benzoxatián-2-il)-acetil]-4-hidroxi-4-fenil'piperidint kapjuk. Hasonló módon állítjuk elő a 2-[2-(4-fenil-piperidino)-etil]-l ,4- benzoxatián-ciklamátot is. Op. 146-148° 18. példa 4,9 g 1 -[2-(l,4-benzodioxán-2-il)-acetil]4-etoxi-4- -fenil-piperidin 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadjuk 0,7 g lítiumalumíniumhidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéhez. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük és utána néhány csepp etilacetátot, 0,7 ml vizet, 1,4 ml 15%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot és 2,1 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet szűrjük, a szürletet bepároljuk és 5 g maradékot minimális mennyiségű etanolban oldunk. Az oldatot 1,7 g maleinsav hasonló etanolos oldatával egyesítjük, az elegyet lehűtjük és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ily módon a 2-[2-(4-etoxi-4-fenil-piperidino)-etil]-l ,4-benzodioxán-maleátot kapjuk, amely 160—162°-on olvad. A kündulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 3,3 g 1,4-benzodioxán-2-il-ecetsav 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben előbb 3,1 g 1,1’-karbonildiimidazolt és 30 perccel ezután 3,5 g 4-etoxi4-fenil-piperidint adunk 30 ml tetrahidrofuránban. Az elegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, bepároljuk és a maradékot etilaeetátban felvesszük. Az oldatot vízzel, 1 n klórhidrogénsawal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon az l-[2-(l ,4-benzodioxán-2-il)-acetil]-4-etoxi-4-fenil-piperidint kapjuk. 19. példa 5 g 2-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-etilj-benzofurán, 100 ml ecetsav és 1 g 10%-os, szénre felvitt, platina-katalizátor elegyét szobahőmérsékleten és 3 atmoszféra nyomáson az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidráljuk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, az elegyet 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metiiénkloriddal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk, bepároljuk és a maradékot felvesszük. Az oldatot etanolos klórhidrogénnel semlegesítjük és a kapott csapadékot etanol-dietiléter-elegyből átkristályosítjuk. Dy módon a 2-[2-(4- -hidroxi-4-fenil-piperidino)-etil]-2,3-dihidro-benzofurán-hidrokloridot kapjuk, amely 185—187°-on olvad. A termék az 5. példa szerint előállított termékkel azonos. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
