174277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2-piperidinoalkil- 1-benzofurán-,-1,4-benzoxa-tián-és-1,4-benzodioxán-származékok előállítására
17 174277 18 elegyet ezután keverés közben 2 ml etilacetáttal, 7 ml vízzel, 7 ml 15%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal és 22 ml vízzel kezeljük. A szervetlen maradékot szűréssel elválasztjuk, a szűrletet bepároljuk, a maradékot etanolos klórhidrogénnel kezeljük és etanol-dietiléter-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon a 2-[2-(4-hidroxi4-fenil-piperidino)-etil]-1,4-benzodioxán-hidrokloridot kapjuk, amely 203°-on olvad. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 42 g 2-(2-brómacetil)-l ,4-benzodioxán 360 ml metanollal készített oldatához keverés és 10° alá történő hűtés közben hozzáadunk 12 g nátriumbórhidridet. Az elegyet 5 óra múlva 0°-ra hűtjük, 13^2 g 150 ml metanolban oldott nátriumhidroxidot adunk hozzá és éjszakán át —15°-on tartjuk. Az elegyet ezután jégre öntjük, dietiléterrel extraháljuk, a kivonatot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ily módon az l,4-benzodioxán-2-il-etilénoxidot kapjuk. 7,1 g utóbbi vegyület és 3,54 g 4-hidroxi-4-fenil-piperidin 75 ml izopropanollal készített elegyét 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk és utána bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk és az oldatot vizes metánszulfonsawal extraháljuk. A szubsztituált piperidint a vizes és a szerves réteg között megosztjuk. A szerves réteg bepárlása után gumiszerű maradékot kapunk, amely lassan kikristályosodik. Izopropanolból való átkristályosítás után a 2-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)- 1-hidroxi-etil]-l ,4-benzodioxán-metánszulfonátot kapjuk, amely 208—210°-on olvad. A vizes kivonatot ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropanol-petroléter-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon a megfelelő szabad bázist kapjuk, amely 95°-on olvad. 20 g ily módon kapott vegyület 80 ml piridinnel készített oldatához keverés és jeges fürdőben való hűtés közben adagonként hozzáadunk 11,8 g toluolszulfonilkloridot. A reakcióelegyet 3 óra hosszat jeges fürdőben állni hagyjuk, 200 g jeges vízbe öntjük és a vizes fázist dekantáljuk a nyers szilárd anyagról, majd a maradékot vízzel többször mossuk, szűrjük és szárítjuk. Ily módon a 2 - [ 2 -(4-hidroxi4-fenil-piperidinc)-l -toziloxi-etil]-l ,4- -benzodioxánt kapjuk. 10. példa 10 g l,4-benzodioxán-2-il-acetaldehid és 12,7 g 4-hidroxi-4-fenil-piperidin 300 ml metanollal készített oldatához 8 ml 4,5 n etanolos klórhidrogént adunk. Ilyen körülmények között in situ a 2- [2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-vinil]-l ,4- benzodioxánt kapjuk. A reakcióelegyhez 1 óra múlva keverés közben szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 2,4 g nátriumciánbórhidrid 30 ml metanollal készített oldatát. Az oldatot 1 óra múlva vizes nátriumhidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk, kis térfogatra betöményítjük és vízzel hígítjuk. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk, a kivonatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolos klórhidrogénnel kezeljük és a kapott csapadékot etanol-dietiléter-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon a 2-[2-(4-hidroxi4-piperidino)-etil]-l,4-benzodioxán-hidrokloridot kapjuk, amely 203°-on olvad. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 20 g l,4-benzodioxán-2-il-acetonitril 200 ml benzollal készített oldatához keverés közben 10 -on cseppenként hozzáadunk 71 ml 1,6 n benzolos diizobutilalumíniumhidrid-oldatot. A reakcióelegyet 6 óra múlva először 50 ml metanollal és utána 200 ml vízzel elegyítjük. A szerves réteget elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk, ily módon az I, 4-benzodioxán-2-il-acetaldehidet kapjuk. II. példa 7 g nátriummetilát 200 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 20 g 1 -[4-(2-acetoxi-fenoxi)-3-toziloxi-butil]-4-hidroxi4-fenil-piperidint, az elegyet 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk és kis térfogatra bepároljuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, a kivonatot etanolos klórhidrogénnel kezeljük és a maradékot etanoldietiléter-elegyből többször átkristályosítjuk. Dy módon a 2-[2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-etil]-1,4-benzodioxán-hidrokloridot kapjuk, amely 203°-on olvad. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 20 g 4-hidroxi-4-fenil-piperidin-hidroklorid, 10 ml aceton, 5,6 g paraformaldehid és 100 ml nitrometán elegyét 12 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet ezután 500 ml ciklohexánnal hígítjuk és a csapadékot elkülönítjük. Ily módon a 4-{4-hidroxi4-fenil-piperidino)-2-butanon-hidrokloridot kapjuk. 20 g ily módon előállított vegyület 100 ml ecetsavval készített szuszpenziójához erőteljes keverés közben cseppenként hozzáadjuk 3,7 ml bróm 25 ml ecetsavval készített elegyét, miközben a hőmérsékletet 25°-on tartjuk. A bróm színe 1 óra múlva egészen eltűnik. Ezután az ecetsav felét ledesztilláljuk, a koncentrátumot dietiléterrel hígítjuk és a kapott csapadékot elkülönítjük. Ily módon az 1 -bróm-4-(4-hidroxi4-fenil-piperidino)-2-butanon-hidrokloridot kapjuk. 10 g 5 6%-os ásványolajos nátriumhidrid és 100 ml dimetilformamid jéggel hűtött szuszpenziójához egymás után hozzáadunk lassú ütemben, keverés közben 16 g o-acetilpirokatechint és 20 g 1 -bróm-4-(4-hidroxi4-fenil-piperidino)-2-butanon-hidrokloridot. A reakcióelegyet 12 óra hosszat 5°-on keverjük és ezután 2 g nátriumbórhidridet adunk hozzá. Az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, 1 óra múlva jégre öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatot szárítjuk és bepároljuk. Ily módon az 1-(2-acetoxifenoxi)-4-(4-hidroxi4-fenil-piperidino)-2-butanolt kapjuk olaj alakjában. Ebből az olajból 20 g mennyiséget 70 ml piridinben oldunk, az oldatot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
