174274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített ciklohexilidén-prosztaglandin analógok előállítására
5 174274 6 bad savvá alakíthatjuk. Az észterek hidrolízisét erős bázisokkal pl. alkálifémhidroxidok és alkálifémkarbonátok (mint pl. nátriumhidroxid, káliumhidroxid, nátriumkarbonát, káliumkarbonát) végezhetjük el. A savakat sóikból savanyítással szabadíthatjuk fel. E célra ásványi savakat (pl. sósavat) alkalmazhatunk. Az (V) általános képletű kiinduló anyagok a következőképpen állíthatók elő: Valamely (VII) általános képletű ciklohexanont (ahol Rlt R2 és R3 jelentése a fent megadott) nátriumhidrid jelenlétében etilformiáttal reagáltatunk [Org. Synth. Coll. Vol. 4. 536 (1963)]. A reagáltatlan kiindulási anyagot a (Vili) általános képletű enol-sók mellől (mely képletben Rj, R2 és R3 jelentése a fent megadott) éteres extrakcióval távolítjuk el. Az enol-sókat ásványi savval (pl. sósavval) történő megsavanyítással alakítjuk a (IX) általános képletű vegyületekké (ahol Rlt R2 és R3 jelentése a fent megadott). A (IX) általános képletű alfa-formil-alkil-ciklohexanonok kedvezőbb tulajdonságokkal rendelkező közbenső termékek, mint a 74 10185 sz. holland szabadalmi bejelentésnél kapott alfa-formil-ciklohexanon, minthogy polimerizációra kevésbé hajlamosak és ezért tisztább formában vethetők alá további átalakításnak. Az eljárás következő lépésében a (IX) általános képletű vegyületeket halogénezzük. Hálogénezőszerként foszfortrihalogenideket vagy dietilamin jelenlétében dihalogén-trifenil-foszforánokat alkalmazhatunk. Ez utóbbi halogénezőszer alkalmazása igen előnyös, minthogy a (X) általános képletű vegyültek tisztább állapotban jobb kitermeléssel történő előállítását teszi lehetővé. Eljárhatunk oly módon, hogy trifenilfoszfint vízmentes apoláros oldószerben (pl. benzolban) trietilanilin jelenlétijén brómmal vagy jóddal reagáltatunk és a képződő reakcióelegyhez hozzáadjuk a (IX) általános képletű vegyületet. A dietilanilin-hidrogénhalogenid és a trifenilfoszfinoxid kristályosán kiválik és könnyen eltávolítható. E módszer további előnye, hogy a metallálási reakcióban előnyös jódszármazék közvetlenül állítható elő, a foszfortrihalogenides halogénezésnél a jódszármazékot ezzel szemben az előállított klór- vagy bróm-származékból nátriumjodiddal acetonban végrehajtott halogénkicserélési reakcióban utólag kell képezni és a termék jelentős mennyiségű klór- vagy brómszármazékkal szennyezett. A dihalogén-trifenil-foszforán reagens előállítását és felhasználását Tömösközi, Gruber és Radies ismertették [Tetrahedron Letters 2473 (1975)]. A kapott (X) általános képletű vegyületeket halogénfoszforános halogénezés esetén izolálás nélkül közvetlenül redukálhatjuk valamely komplex fémhidriddel. E célra előnyösen az alábbi komplex fémhidrideket alkalmazhatjuk: lítiumalumíniumhidrid, valamely LiAlH3Q általános képletű vegyület — ahol Q jelentése cinkonin, cinkonidin, kinin, efedrin stb. - valamely 1íA1H2(OCH2CH2OCH3)2 vagy LiBHR3 általános képletű vegyület — ahol R3 jelentése alkil-csoport). A kívánt (XI) általános képletű alkoholt csaknem kvantitatív kitermeléssel kapjuk. A ciklohexán gyűrűn levő alkil- és hidroxil-cső port egymáshoz viszonyítva cisz- vagy transz-konfigurációjú lehet. Az izomer-keveréket kovasavgéloszlopon történő kromatografálással könnyen szétválaszthatjuk és mindkét izomert apoláros szénhidrogénből (pl. petroléter, hexán vagy pentán) történő hűtés közben végrehajtott kristályosítással tisztíthatjuk. A (XI) általános képletű vegyületek hidroxil-csoportját acetál vagy trialkilszililéter formájában védjük meg. E célra a prosztaglandinok kémiájából ismert, enyhén savas körülmények között könnyen lehasítható védőcsoport alkalmas. A hidroxil-csoportot előnyösen 2,3-dihidropiránnal, izopropenil-metil-éterrel, trimetilszililkloriddal vagy dimetil-terder-butil-szililkloriddal történő reagáltatással védhetjük meg. A hidroxil-csoport előnyösen a könynyen lehasítható dimetil-metoximetil- védőcsoport formájában, izopropenil-metiléterrel történő reagáltatás útján védhető meg. Az (I) általános képletű vegyületeket a humán vagy állatgyógyászatban a hatóanyagok és iners, szilárd vagy folyékony hígító vagy hordozóanyagot tartalmazó készítmények formájában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények előállítása a humán- vagy állatgyógyászati készítmények elkészítésében önmagukban ismert módszerekkel történik. A készítményeket szilárd (pl. tabletta vagy kapszula), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények orális, parenterális vagy vaginális adagolásra alkalmas formában készíthetők ki. A készítmények szokásos, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazhatnak (pl. víz, vizes nátriumacetát-oldat, fiziológiai konyhasó-oldat stb.). Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 1,115 g 2-(dimetil-metoxi)-metoxi-transz-3-metil-ciklohexilidénmetin-bromid 14 ml vízmentes éterben készült oldatát argon-atmoszférában —70 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 4,5 ml 1,8 mólos pentános tercier-butil-lítium-oldatot. Sárgásbarna oldat képződik. 3 órás keverés után 1,262 g Cu—C^C-C4 H9 - 2P(NMe2)3 15 ml éterrel képezett oldatát csepegtetjük be. Vörösbarna oldat képződik, melyet —70 °C-on keverünk 40 percen át. Ezután 0,500 g 2-(6’-metoxikarbonil-hexil)-ciklopentén-3-on 12 ml vízmentes éterben készült oldatát adagoljuk be és a reakcióelegyet 1 órán át -70 °C-on, 2 órán át —24 °C-on, 1 órán át pedig a hűtés eltávolítása mellett kevertetjük. A reakcióelegyet 50 ml víz, 10 g ammóniumszulfát és 10 ml 20%-os kénsav elegyébe öntjük, és 30 percen át keverjük. A kicsapódó sárgaréz-vegyületet kiszűrjük, éterrel mossuk és az egyesített éteres oldatot a vizes fázistól elválasztjuk, majd 2 x 25 ml vízzel, 2 x 10 ml 5%-os ammóniumhidroxid-oldattal, 5 x 20 ml vízzel, végül 20 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó 1,35 g mézszerű olajat 60 g szilikagélből 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
