174274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített ciklohexilidén-prosztaglandin analógok előállítására
7 174274 8 (0,05— 0,2 mm) készült oszlopon (0 = 20 mm, 1 = 450 mm) benzollal (100 ml), majd 1% metanolt tartalmazó benzollal (1400 ml) eluálva kromatografáljuk, 1000—1100 ml közötti eluátum 0,538 g 2 -(6 - meto xikarbonil-hexil)-3-(2'hidroxi-transz-3-met i 1 -ciklohexilidén)-metin-ciklopentanont tartalmaz, mely vékonyrétegkromatográfia szerint egységes: Rf 0,40 (szilikagél, 10:1 arányú benzol-metanol elegy), Rf 0,54 (etilacetát-hexán 1:1) IR.: 2,8 (OH), 3,4 3,5 (C-H), 5,75 (C=0), 8,6, 9,45 (C-O) ß. H1 —NMR.: 6,7 (d,lH, J=10 Hz), 4,55 (d,lH), 4,57 (s, 3H), 3,4—2,94 (m, 26H) 1,1, 1,4 (2d, 3H) ppm. (ppm) 220,57 (C=0) 174,65 (C OO) 142.27(d) (=ÇO 123,39 122,67 (H^C=C) 78,48 (C-OH) 55,66 ()c-c=0) 1 H 51,51 (OÇH3) 41,47—24,88 között 17 jel (CHiCH2) 18.73 fd) (C-CH3) A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 12,5 g (50 mmól) réz-szulfátpentahidrátot feloldunk 200 ml, argon-atmoszférában legalább 1 órán át forralt és szobahőmérsékletre hűtött desztillált vízben és hozzáadunk 60 ml 23%-os vizes ammóniumhidroxid-oldatot, melyet oly módon készítünk, hogy az ammónia gázt argon alatt kiforralt vízben nyeletjük el, levegő kiszáradása mellett. Az ultramarin-kék reakcióelegyet 10 percen át keverjük (végig argon-atmoszférában), majd 14°C-os hűtőfürdőbe merítve három egyenlő részletben 7 g hidroxilammóniumkloridot adunk hozzá. Az ultramarin-kék szín csaknem teljesen kifakul, öt perc keverés után 5,7 g hexin-1 és 250 ml etanol (amelyet előbb legalább 1 órán át argon alatt forraltunk és lehűtöttünk) oldatát csepegtetjük bele 5—10 perc alatt, majd argon alatt keverjük további 1 órán át. A becsepegtetés után 1-2 perc múlva kanárisárga finom eloszlású csapadék válik ki, melyet a reakció befejeződése után szűrünk vagy centrifugálunk és 100 ml vízzel ötször, 100 ml etanollal ötször, majd benzollal mossuk, a maradék oldószert forgó bepárlón szívatva (15 Hgmm 50 °C) távolítjuk el. A kanárisárga Cu—C3C-C4H9 terméket 1 Hgmm-es vákuumban 45-55 °C-on mentesítjük az oldószemyomoktól. 4—5,7 g terméket kapunk. Kitermelés 55—79%. 4,3 g nátriumhidnd (8,6 g 50%-os olajos szuszpenzió) 300 ml vízmentes éterben készült szuszpenzióját 10°C-ra hűtve 1 ml etanollal kezeljük, majd 15 perces keverés után 18,5 g 2-metü-ciklohexanon és 15 g etilformiát elegy ét csepegtetjük be 1,5 óra alatt. Hat óra keverés után a reakcióelegy sűrű pépszerű lesz. Az enol-sót jeges hűtés közben 35 ml víz óvatos becsepegtetésével feloldjuk a vizes oldatot az éteres fázistól elválasztjuk és 50 ml éterrel extraháljuk. A vizes oldatot 6 n sósavval pH=4-re savanyítjuk, 2x100 ml éterrel extraháljuk, az éteres oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószer eltávolítása után desztilláljuk: forráspont 69—70 °C hőmérsékleten és 3 Hgmm nyomáson 18 g (78%) halványsárga folyadékot kapunk, melyet felhasználásig hűtőszekrényben tárolunk. 25,6 g trifenilfoszfint feloldunk 300 ml vízmentes benzolban és keverés közben 12—14°C-ra hűtjük, majd 1,5 óra alatt becsepegtetjük 15,7 g bróm 75 ml vízmentes benzolban készült oldatát. A fehér szuszpenzióhoz 15 perc alatt hozzáadjuk 14,1 g dietilanilin és 40 ml benzol oldatát és 15 percen át keverjük. Ezután a fentiek szerint készült 2-formil-6-metil-ciklohexanonból 13,17 g-ot 30 ml vízmentes benzolban feloldunk és 30 perc alatt gyors keverés közben becsepegtetjük a reakcióelegybe. Beadagolás után 1 órán át 25 °C-on, majd 3 órán át 40 °C-on keverjük, szobahőmérsékletre hűtjük és a kristályos dietilanilin-hidrobromidot kiszűrjük. A benzolos oldatot kb. 80-90 ml térfogatra bepároljuk (forgó-bepárló, 25 °C (15—20 Hgmm) és a maradék benzolos oldatot részletekben 30—35 ml pentánnal hígítjuk. A trifenilfoszfinoxid azonnal kristályosán kiválik. Néhány órán át 0 °C-on állni hagyjuk, a trifenilfoszfínoxidot kiszűrjük, az oldatot forgó bepárlón az oldószertől teljesen megszabadítjuk és a maradék kristálykását pentánnal több részletben extraháljuk, az oldatot a kristályos maradéktól (trifenilfoszfínoxid) leöntéssel vagy szűréssel elkülönítve. A nyomokban még mindig oldatban levő trifenilfoszfinoxid 15—24 óra alatt —14°C-on kikristályosodik és szűréssel eltávolítható. A pentánt forgó bepárlón eltávolítjuk, a maradék 17,2 g 2-oxo-3-metil-ciklohexilidén-metin-bromid (90%). IR.: 3,23 (=C-H), 5,9 (C=0, konj.)n 3,2 g lítiumalumíniumhidridet 80 ml vízmentes éterben szuszpendálunk és 0 °C-ra hűtünk, majd keverés közben 1 óra alatt belecsepegtetjük 17,2 g 2-oxo-3-metil-ciklohexilidén-metin-bromid és 60 ml éter oldatát, beadagolás után 1,5 órán át 5 °C-on keverjük, majd a reakcióelegyet 25 ml 5%-os vizes kénsav oldattal kezeljük. Az éteres oldatot a vizes fázistól elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 17—17,2 g barnássárga olajat kapunk, mely szilikagél lapon végzett vékonyrétegkromatogram, szerint két izomer keveréke (Rf: 0,47 és 0,56 kloroformmetanol 70 :1). Az izomerek szilikagél-oszlopon benzollal eluálva szétválaszthatók. Először a transz-izomer eluálódik, melyet pentánból mélyhűtéssel (—18°C) átkristályosított formában nyerünk. Op: 66 °C IR.: 3,0 (széles OH), 3,4, 3,5 (CH3,CH2, 6,1 (C=C)ü H1 -MMR: 7,75 (d, 1H), 4,3 (d, 1H,J=9 Hz), 5,1 (m, 1H), 2—2,9 (m, 7H) 2,95 (3H) ppm. VRK.: Rf 0,56 (kloroform-metanol 70 :1) 1,79 g 2-hidroxi-transz-3-metil-ciklohexilidén-metin-bromid és 4,2 ml frissen desztillált izo-propenil-metiléter 4 ml benzolos oldatához 1 csepp foszfor-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
