174252. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminoalkilfeniléterek előállítására
9 174252 10 Az oldatok hatóanyagát például 1-n-propoxi-2- -(2’-diizopropilaminoetoxi)-benzollal helyettesíthetjük. Biológiai vizsgálatok A) Dunkin-Hartley fajú hím, 4,6 hetes, 350 ± 50 g súlyú tengerimalacokat leborotváltunk, és szőrtelenítettünk. 23 mm átmérőjű gézdarabot kétrét hajtva a vizsgálandó oldatba mártottunk, majd 26 mm külső átmérőjű, 24 mm belső átmérőjű és 4 mm belmagasságú műanyag csészébe helyeztük. A vizsgálandó oldattal telített gézt tartalmazó csészét mint zárókötést az állat hátára helyeztük, és a test körül tekert 25 mm-es széles ragtapasszal ráerősítettük. Az érintkeztetés időtartama 30 perc volt. Ennek az időnek elmúltával az érintkeztetés helyét lemostuk, és zsírkrétával megjelöltük. Ezt a helyet éles műszerrel, például punkciós tűvel vagy kis csiptetővel hatszor megszúrtuk, és a tengeri malac hátán úgy, mint az intradermális ütéspróbában [Bülbring-Wajda, J. Pharmacol., 85, 78 (1945)] megfigyeléseket végeztünk, azaz feljegyeztük a bőr jellegzetes összerándulásának megjelenését vagy elmaradását az állat hátán. Megszámláltuk mindazokat a szúrásokat, amelyek nem okozták a bőr összerándulását. A vizsgálatot 5 percnyi szabályos időközökben, a vizsgálandó oldat alkalmazásától számított 30 percig megismételtük. Ez a próba az érzéstelenítő gátlás kezdeti időpontjáról, mélységéről és időtartamáról szolgáltat felvilágosítást. A hatékonyság mutatószámaként a 25 percnyi próba időtartama alatti százalékos érzéstelenséget használtuk. A próbában használt oldat a vizsgálandó vegyület bázis alakját 10%-os koncentrációban (súly/térfogat, mg/ml) tartalmazta olyan folyadékkeverékben oldva, amely 85% (térfogat/térfogat) izopropanolt, 25 térfogat/térfogatszázalék glicerint és 10 térfogat/térfogatszázalék vizet tartalmazott. Ennek a próbának az eredményeit a következő táblázat tartalmazza. Példa szerinti vegyület Jele Helyi érzéstelenítő hatásosság, % (± hiba) 1. RAP 411 99,3 ± 0,7 2. RAP 406 98,6 ± 0,8 3. RAP 407 97,2 ± 2,8 4. RAP 409 97,2 ± 2,8 5. RAP 413 75,7 ± 9,4 6. RAP 431 79,2 ± 12,6 (érintkezési ülő: 15 perc) — RAP 419 0 A RAP 419 jelzésű vegyület az ismert o-metoxi-(diétilaminoetoxi)-benzol. Az 1 • példa szerint előállított vegyületet (RAP 411) különféle koncentrációkban és hidroklorid-só alakjában vizes oldatban is vizsgáltuk. Ebben a próbában azt találtuk, hogy az alkoholos folyadékkeverékben 5% RAP 411 bázis vagy vizes oldatban 10% RAP 411 hidroklorid só legalább 30 percig tökéletes érzéstelenséget idézett elő. A fenti kísérleti eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületeknek nagyon erős érzéstelenítő hatásuk van, és az ép bőrön alkalmazva teljes érzéstelenséget képesek előidézni. Ezt a tényt szemléltetik azok a kísérletek, amelyeket azonos kísérleti körülmények között lidokain bázissal (dietilaminoacet-2,6-)dlidid) végeztünk. Ugyanolyan alkoholos folyadékkeverékben, mint amilyent a fenti próbákban használtunk, 20%-os lidokain bázis oldatokat készítve, ezek helyi érzéstelenítő hatékonysága 38,3 ± 4,0% volt. így tehát még kétszer nagyobb koncentrációban használva is, a lidokain által előidézett hatás sokkal gyengébb volt, mint a találmány szerinti új vegyületeké. Ezenfelül az új vegyületek akkor is hatékonyak, ha só alakjában vizes oldatban ép bőrön alkalmazzuk azokat. B) A találmány szerinti vegyületeket a parenterális alkalmazásban (infiltrációs érzéstelenítés) is megvizsgáltuk a helyi érzéstelenség kezdete és időtartama tekintetében. A vizsgálatot L. F. S Shackell „Sértetlen tengeri malacokban ülőideg (nervus sciaticus) blokkolásával végzett helyi érzéstelenítési próba” [Anesth. Analg., 14, 20—22 (1935)] szerinti módszerrel végeztük. Mindegyik próbában 4 állatot használtunk. Az eredményeket a következő táblázat szemlélteti. Ebben a próbában összehasonlító vegyületként a 2-(N-etil-n-propilamino)-3’,6’-n-butiroxilididet (etidokain) használtuk. Ez a vegyület hosszú ideig tartó hatású, korszerű helyi érzéstelenítőszer [Lund és munkatársai, Anesthesia and Analgesia, 52, 3 482-494 (1973)]. A fenti táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületeknek hosszabb ideig tartó érzéstelenítő hatásuk van, mint az etidokainnak, és hatásuk a lidokain hatásánál is tovább tart. C) Számos, találmányunk szerint előállított új vegyület bázis alakjának heveny toxicitását vizsgáltuk egerekben. Az alábbi táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek valamivel toxikusabbak, mint a rövid ideig tartó hatású helyi érzéstelenítőszer, a jólismert lidokain, de határozottan kevésbé toxikusak, mint az etidokain. A lidokainra és az etidokainra vonatkozó értékeket Adam és munkatársai [J. Pharm. Sei., 61, 1829-1831 (1973)] közleményéből vettük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
