174252. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminoalkilfeniléterek előállítására
3 174252 4 A találmány körébe tartoznak például a következő vegyületek: l-izobutoxi-2-(2’-diizopropilaminoetoxi)-benzol, l-izobutoxi-2-(2’-dietilaminoetoxi)-benzol) l-izobutoxi-2-(3’-dietilaminopropoxi)-benzol, l-(n-propoxi)-2-(3’-düzopropilaminopropoxi)-benzol, l-(n-butoxi)-2-(3’-dietilaminopropoxi)-benzol, l-(n-butoxi)-2-(2’-piperidinoetoxi)-benzol, l-(n-butoxi)-2-(2,-etilizopropilaniinoetoxi)-benzol, l-(n-butoxi)-2-(3,-etilizopropilaminopropoxi)-benzol és 14 n-butoxi)-2-(2,-pirrolidinoetoxi)-benzol. A találmány szerint az új vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő: a) Egy II általános képletű vegyületet egy III általános képletű alkohol reakcióképes észterével kondenzálószer jelenlétében reagáltatunk — ezekben a képletekben Rí, R2, R3 és n a fenti jelentésűek —. b) Egy IV általános képletű vegyületet egy V általános képletű aminnal reagáltatunk - ezekben a képletekben Rí, R2, R3 és n a fenti jelentésűek, és Hal bróm- vagy klóratomot jelent Az a) eljárásváltozatban reakcióképes észterként előnyösen olyan észtert használunk, amelyet erős szervetlen savval, például sósavval vagy hidrogénbromiddal kapunk. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, például etanolban, magasabb hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre. Előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján reagáltatunk. Kondenzálószerként például nátriumetoxidot használhatunk, vagy a kondenzációt alkilezéssel hajthatjuk végre. A b) változat szerint eljárást előnyösen szerves oldószerben, például toluolban, magasabb hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hajtjuk végre. Előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján reagáltatunk. A IV általános képletű közbenső termékek új vegyületek, és a találmány további tárgyát képezik. Ezeket a közbenső vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy egy II általános képletű vegyületet egy Hal-(CH2)n-Hal általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ezekben a képletekben R,, Hal és n a fenti jelentésűek —. A kiindulási anyagoktól és a reakciókörülményektől függően az új vegyületeket szabad alakjukban vagy sóik alakjában kapjuk, ezek a sók szintén a találmány tárgyát képezik. Az új vegyületek sóit ismert módon szabad bázisokká alakíthatjuk, például lúgos vegyülettel vagy ioncserélővel reagáltatjuk. Másrészt a kapott szabad bázisok szervetlen vagy szerves savakkal sókat alkothatnak. A találmány szerinti vegyületek helyi érzéstelenítőszerekként hasznosak, és hagyományos módon, szokásos adagmennyiségek alkalmazásával használhatók fel. Ezeket a bázisokat szokásos módon, farmakológiailag elfogadható sóik, például hidrokloridjaik, tartarátjaik és citrátjaik oldatainak alakjában alkalmazhatjuk. A parenterális beadásra szánt oldatok peridurálisan, szubarachnoidálisan (agyburok pókhálóhártya alatt) és infütrációsan alkalmazhatók. A bázisokból vagy farmakológiailag elfogadható sóikból előállított oldatokat, kenőcsöket és permeteket helyileg a nyálkahártyákon és a sérült, például felhorzsolt bőrön vagy az ép bőrön alkalmazhatjuk. A vegyületeket parenterális alkalmazás esetén 0. 25 és 2 súlyszázalék közötti koncentrációban és 75 és 300 mg közötti adagmennyiségben használhatjuk. A koncentrációkat és adagmennyiségeket azonban ezek a határok nem korlátozzák, ezeket egyénileg kell megállapítani, és olyan tényezőket kell figyelembe venni, mint a beteg kora és testsúlya, a klinikai kórkép és az alkalmazás módja. Például az ép bőrön való helyi alkalmazás esetén előnyös 5—15 súlyszázalék koncentrációjú oldatot használni. Az ilyen alkalmazás céljára különösen előnyös a bázis alaknak 40—80 térfogatszázalék izopropanolt, 0-20 térfogatszázalék glicerint és 10—50 térfogatszázalék vizet tartalmazó oldószerrel készült oldatát használni. A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-foknak adjuk meg. 1. példa 1 -(n-Butoxi)-2-(2 ’-diizopropilaminoetoxi)-benzol 750 ml vízmentes etanolhoz részletekben hozzáadunk 13,8 g (0,60 mól) darabolt fémnátriumot. A nátrium reakciójának befejeződése után 49,8 g (0,30 mól) -(n-butoxi)-fenolt adunk hozzá. A kapott oldatot jeges vízben lehűtve, keverés közben gyorsan hozzáadjuk 60,0 g (0,30 mól) diizopropilaminoetilklorid-hidroklorid 150 ml vízmentes etanollal készült oldatát. Ezután a reakciókeveréket visszafolyatás közben 5 óra hosszat forraljuk. A reakciókeverékből a sókat szűrőn szívatással eltávolítjuk, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot dietiléterben feloldjuk, a diet il ét er es oldatot vízzel egyszer mossuk, majd fölös híg sósavval extraháljuk. A kivonatokat tömény nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a kicsapódott bázist dietiléterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített dietiléteres kivonatokat káliumkarbonáton szárítva és az oldószert ledesztillálva, 73,4 g (83%) cím szerinti vegyületet kapunk. A gázkromatográfiás elemzés szerint a termát tiszta. Forráspontja 0,005 Torr nyomáson 123—124°. n£s = 1,4940. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
