174224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoil-1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol-1-karbonsav-származékok előállítására
21 174224 22 acetát-hexán-elegyet használva llmmxSOcm, 10pm-es Lichrosord SÍ -60 oszlopot használva. 180 mg polárisabb (an'OH: -145,7°) és 178 mg kevésbé poláris (apeOTl: +128,6°) észtert kapunk. A polárisabb észter 148mg-ját feloldjuk 8 ml vízmentes benzolban. Az oldatot lehűtjük 15— 20 °C-ra, hozzáadunk 5 ml trifluorecetsavat és az oldatot szobahőmérsékleten 1 óra és 10 percen át keverjük. Az oldatot 60 ml vízmentes benzolba öntjük, és az oldószereket vákuumban, szobahőmérsékleten eltávolítjuk. A tisztítást nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel végezzük, a fent leírt oszlopot használva, azzal az eltéréssel, hogy a 4%-os etilacetát-hexán-elegyet 0,5%-os ecetsav-oldatban feloldott 35%-os etilacetát-hexán-elegygyel helyettesítjük. 63 mg (l)-5-benzoil-l ,2-dihidro-3H-pirrolo[l ,2-a]pirrol-l-karbonsavat kapunk, amelynek optikai forgatóképessége: cto Cl3; -153,7°, és olvadáspontja 153-155 °C. Hasonlóan a kevésbé poláris észtert a fenti módon kezelve 85 mg (d)-5-benzoil-l,2-dihidro-3H-pirrol[l,2-a]pirrol-l-karbonsavat kapunk, amelynek optikai forgatóképessége aoHCl3 =+155,1° és olvadáspontja 154—156 °C. Az így kapott (d)-sav-izomert kívánt esetben ismert eljárásokkal racemizálhatjuk és a kiindulási racém vegyület egy részét visszanyerhetjük. Hasonló módon alakíthatók át az egyéb racém-vegyületek is (1)-, illetve (d)-izomeijeikké. 13 A) példa 250 ml-es, mágneses keverővei és kalciumkloriddal megtöltött szárítócsővel felszerelt 3-nyakú gömblombikba 3,36 g etanolamint töltünk, lehűtjük 0-10 °C-ra és keverés közben hozzácsepegtetünk 8,7 g 1,3-aceton-dikarbonsav-dimetilésztert. Azonnal a III képletű 3-karbometoximetil-3-(2’-hidroxi-etil-amino)-akrilsav-metilészter keletkezik. Az adagolás befejezése után a jégfürdőt eltávolítjuk és 80 ml vízmentes acetonitrilt adunk az elegyhez. Ezután 6,75 g bróm-acetaldehid 20 ml acetonitrillel készült oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, amit ezután 2 órán át visszafolyatás mellett forralunk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és 200 ml metanolt és 20 g szilikagélt adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk és felvisszük egy hexánnal átitatott 200 g szüikagélt tartalmazó oszlop tetejére. Az oszlopot hexán és etilacetát különböző arányú elegyeivel eluáljuk. A hexán és etilacetát 1 :1 arányú elegyével eluálódó frakciók N-(2-hidroxi-etil)-3-karbometoxi-pirrol-2- •ecetsav-metilésztert tartalmaznak (IV általános képletű vegyület, ahol R = H). A kapott termék azonos az 1. példa termékével. 13B) példa 6 ml etanolamin 5 nil vízzel készült oldatához hozzáadunk 1,74 g 1,3-aceton-dikarbonsav-dimetilésztert. A kapott elegyet gyorsan lehűtjük -10 °C-ra és 15 perc alatt, keverés közben 1,67 ml 1-bróm-acetont csepegtetünk hozzá, ügyelve, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne haladja meg a 40 °C-t. Az adagolás befejeződése után a sötét reakcióelegyet további egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd sósav és jég elegyébe öntjük, szilárd nátriumkloriddal telítjük és 3 x 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat hideg vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen kromatografálva, eluálószerként hexán és etilacetát 70 : 30 arányú elegyét használva 890 mg kristályos N-(2-hidroxi-etil)-3-karbometoxi-4-metil-pirrol-2-ecetsav-metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja metilénklorid és hexán elegyéből végzett átkristályosítás után 78 °C, és amely a következő összetételű: Analízis eredmények a Ci2H17N05 összegképlet alapján: Számított: C = 56,45%, N=6,71%, Talált: C =56,41%, N=6,73%. Hasonló módon, de 1-bróm-aceton helyett l-bróm-2-butanon, l-bróm-2-pentánon és l-bróm-2- -hexanon egyenértékű mennyiségeit használva a következő vegyületeket kapjuk: N-(2-hidroxi-etil)-3-karbometoxi-4-etil-pirrol-2-ecetsav-metilészter, N-(2-hidroxi-etiI)-3-karbometoxi-4-propil-pirrol-2-ecetsav-metilészter és N-(2-hidroxi-etil)-3-karbometoxi-4-butil-pirrol-2-ecetsav-metilészter. 14. példa A 2., 3., 4., 5. és 7. példák szerinti eljárásokkal az N-(2-hidroxi-etil)-3-karbometoxi-4-metil-pirrol-2- -ecetsav-metilészter (IV általános képletű vegyület, ahol R = -CH3) egymás után a következő vegyületekké alakítható: N-(2-meziloxi-etil)-3-karbometoxi-4 metil-pirrol-2-ecetsav-metilészter, N-(2-jódetil)-3-karbometoxi-4-metil-pirrol-2-ecet sa v-metilészter, 1,2 -dihidro-6-met il -3 H-pirrolo [ 1,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-dimetilészter, 1.2- dihidro-6-metil-3H-pirrolo[l ,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav, 1.2- dihidro-6-metü-3H-pirrolo[l ,2-a]pirrol-1,7-dikarbonsav-l -izopropilészter, 1.2- dihidro-6-metil-3H-pirrolo[l ,2-a]pirrol-l - -karbonsav-izopropilészter (X általános képletű vegyület, ahol R = —CH3, R2 = izopropilcsoport). Hasonló módon, de N-(2-hidroxi-etil)-3- -karbometoxi-4-metil-pirrol-2-ecetsav-metilészter helyett N-(2-hidroxi-etil)-3-karbometoxi-4-etil-pirrol-2-ecet sav-metilészt ért, N<2 -hidroxi-etil)-3-karbometoxi-4-propil-pirrol-2-ecet sav-metilészt ért és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
