174224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoil-1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol-1-karbonsav-származékok előállítására
3 174224 4 nium-, kalcium-, magnézium-, vas(II)-, cink-, réz-, mangán(II)-, alumínium-, vas(III)-, mangán(III)-sók. Különösen előnyösek az ammonium-, kálium-, nátrium-, kalcium- és magnézium-sók. Szerves, gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus bázisokból származtatható sók például a primer, szekunder és tercier aminok, a helyettesített aminok, beleértve a természetben előforduló helyettesített aminokat, a ciklusos aminok és a bázisos ion-cserélő gyanták, úgy mint az izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, 2-(dimetil-amino)-etanol, 2-(dietil-amino)-etanol, trometamin, diciklohexilamin, lizin, arginin, hisztidin, koffein, prokain, hidrabamin, kolin, bétáin, purinok, piperazin, piperidin, N-etil-piperidin és a poliamin-gyanták sói. Különösen előnyös szerves, nem toxikus bázis az izopropilamin, dietilamin, etanolamin, piperidin, trometamin, diciklohexilamin, kolin és a koffein. A találmány szerinti eljárással előállítható új A és XI általános képletű vegyületek királisak, így optikai izomerjeik (enantiomorf módosulataik) vagy azok elegyének formájában, azaz egy (dl) elegy formájában fordulhatnak elő. Mindegyik optikai izomerje az A általános képletű vegyületnek és a (dl) elegy is a találmány tárgykörébe tartozik azonban. Ha a találmány szerint előállított vegyületeket fiziológiai válaszok kiváltására (felhasználva például gyulladásgátló, fájdalomcsillapító vagy lázcsillapító hatásukat) kívánjuk felhasználni, azaz hasznosításuk gyógyászati célra történik, a vegyületek különösen előnyös csoportját alkotják az A általános képletű vegyületek, valamint (l)-sav-izomeijeik és a megfelelő alkil-észterek és a gyógyászatilag elfogadható sók. Ezen a csoporton belül különösen előnyösen használhatók gyógyászati célra azok az A általános képletű vegyületek, illetve azok (l)-sav-izomeijei és a megfelelő alkil-észterek és gyógyászatilag elfogadható sók, ahol R és R1 egyaránt hidrogénatomot jelent. Az A általános képletű vegyületek (d)-sav-izomeijei és azok alkil-észterei és gyógyászatilag elfogadható sói hasznos intermedierek az A általános képletű vegyületek (dl)-sav formájának előállítására, amint ezt a későbbiekben részletesebben is ismertetni fogjuk. A találmány szerinti új (dl)-vegyületek előállítására szolgáló szintézist az A reakcióvázlattal szemléltetjük. A reakcióvázlaton bemutatott vegyületekben R, R1 és R2 a korábban megadott jelentésű. Az A reakcióvázlaton bemutatott eljárás foganatosítása olyan IV általános képletű vegyületek előállítására, ahol R hidrogénatomot jelent, úgy történik, hogy az I képletű etanolamin és a II képletű 1,3-aceton-dikarbonsav-dimetilészter egyenértékű mennyiségeit 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten reagáltatjuk egymással. A két vegyület reakciójából a fenti körülmények között készségesen keletkezik a III képletű e na min, melyet alkalmas inert oldószerben, vízmentes körülmények között, előnyösen in situ 2-bróm-acetaldehiddel vagy 2-klór-acetaldehiddel reagáltatunk. A reakciót körülbelül 40—100 “C hőmérséklettartományban, 30 perc és 16 óra közötti idő alatt hajtjuk végre. Alkalmas oldószerek például a következők: acetonitril, tetrahidrofurán, dimetoxietén, kloroform, diklórmetán. Egy előnyös foganatosítási mód szerint a reakciót acetonitril-oldatban, a viszszafolyatás hőmérsékletén, körülbelül 1 órán át végezzük. A 2-bróm-(vagy klór)-acetaldehid-reagensek ismert vegyületek vagy a megfelelő dietil-acetálok pirolízisével állíthatók elő, oxálsav-dihidrát jelenlétében. Azoknak a IV általános képletű vegyületeknek az előállítása, ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen egyenes szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport, úgy történik, hogy az I képletű etanolamin és a II képletű 1,3-aceton-dikarbonsav-dimetilészter elegyét vizes közegben egy R-C-CH2X általános képletű vegyülettel reagáltat- II 0 juk, ahol X bróm- vagy klóratomot jelent és R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport. R jelentése előnyösen egyenes szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport. A vegyület legelőnyösebben 1-bróm-aceton, 1 -bróm-2-butanon, 1-bróm-2-pentánon és l-bróm-2-hexánon, és a reakció végrehajtása legelőnyösebben körülbelül 40 és 100 °C közötti hőmérsékleten 30 perc és 16 óra közötti ideig történik. Egy előnyös foganatosítási mód szerint a reakciót —10°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, megközelítően 1 -6 órán át végezzük. Az R-C-CH2X reagensek ismert vegyületek. II O A IV általános képletű vegyületek észterezésével, melyet metánszulfoiülkloriddal, egy tercier amin, például trietilamin, piridin jelenlétében, előnyösen egy segédoldószer, például diklórmetán felhasználásával, -10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, 10 perc—2 óra alatt hajtunk végre, a megfelelő V általános képletű mezilátokat kapjuk, amelyeket acetonitriles oldatban nátriumjodiddal, a visszafolyatás hőmérsékletén, körülbelül 1—10 órán át végzett reakcióval a megfelelő VI általános képletű N-(2-jód-metü)-pirrolokká alakítunk. A VI általános képletű jódétil-vegyületeket nátriumhidriddel reagáltatva egy alkalmas inert szerves oldószerben, úgy mint dimetilformamidban, 1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-l ,7 -dikarbonsav-dimetilésztert, illetve e vegyület 6-alkil-helyettesített származékát kapjuk, melynek szerkezete a VII általános képletnek felel meg. Ezt a ciklizálási reakciót inert atmoszférában, azaz argon- vagy nitrogén-atmoszférában, mintegy 15-40 °C hőmérsékleten, körülbelül 15 perc—4 órán át végezzük. A legjobb eredményeket akkor kapjuk, ha a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre 30 percen át, és ha R jelentése hidrogénatom. Egy másik megoldás szerint a VII általános képletű vegyületek az V általános képletű mezüátok ciklizálásával közvetlenül is előállíthatók. A ciklizálást nátriumhidriddel végezzük dímetilformamidos oldatban, körülbelül —10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban, körülbelül 30 perc—2 óra alatt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
