174224. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoil-1,2-dihidro-3H-pirrolo[1,2-a]pirrol-1-karbonsav-származékok előállítására
5 174224 6 A VII általános képletű vegyületek lúgos hidrolízisével, amit egy alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal, például nátrium-, káliumhidroxiddal, nátrium-, káliumkarbonáttal egy rövidszénláncú alkohol vizes oldatában, így vizes metanol- vagy etanol-oldatban szobahőmérséklet és a visszafolyatás hőmérséklete- közötti hőmérsékleten 4-24 órán át végzünk, a megfelelő VIII általános képletű szabad dikarbonsavakat, azaz az l,2-dihidro-3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l,7-dikarbonsavat és annak 6-alkil-szár- 10 mazékait kapjuk. A hidrolízist előnyösen káliumhidroxid vizes-metanolos oldatával a visszafolyatás hőmérsékletén, mintegy 10 órán át hajtjuk végre. A VIII általános képletű vegyületek 1-helyzetű karboxilcsoportjának szelektív észterezését egy rö- 15 vidszénláncú alifás alkohollal, így metanollal, etanollal, izopropanollal, n-butanollal végezzük, hidrogénklorid jelenlétében, és így a megfelelő IX általános képletű 1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-l ,7- -dikarbonsav-1-alkilésztert kapjuk. A reakciót körül- 20 belül 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, 1 -4 órán át végezzük. A IX általános képletű monoészterezett vegyületek dekarboxilezését a megfelelő X általános képletű vegyületekké, amelyek a kulcs-intermedierek a 25 találmány szerinti vegyületek előállítása során, úgy végezzük, hogy a IX általános képletű vegyületeket emelt hőmérsékleten, általában 230-280 °C között tartjuk a reakció teljessé válásához szükséges ideig - A reakció menetét a felszabaduló széndioxid menynyiségének mérésével és vékonyréteg-kromatográfiás méréssel lehet követni. A mérések eredményei szerint a dekarboxilezés körülbelül 45—90 perc alatt befejeződik. A reakció termékét, az l,2-dihidro-2H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsav-alkilésztert és annak 6-alkil-származékait kromatográfiás eljárásokkal tisztíthatjuk. Egy másik eljárás szerint, különösen kis adag IX általános képletű vegyület dekarboxilezése esetén a X általános képletű reakció terméket közvetlenül ledesztiilálhatjuk a reakcióedényből. Egy X általános képletű vegyület és egy XII általános képletű amid kondenzációs reakciójával - ahol az amidban R1 a korábban megadott jelentésű — a megfelelő 5-aroil-l,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2-a]pirrol-l-karbonsav-alkilésztert kapjuk, amely a XI általános képlettel jellemezhető. Ezt a reakciót inert aprotikus oldószerben, foszforoxiklorid jelenlétében, a visszafolyatás hőmérsékletén, körülbelül 1—175 óra alatt hajtjuk végre, inert atmoszférában, amit további visszafolyatás követ nátriumacetát jelenlétében, 2-10 órán keresztül. Foszforoxiklorid helyett más savkloridok, így foszgén vagy oxalilklorid is használható. Egy előnyös foganatosítási mód szerint a kondenzálást úgy végezzük, hogy a X általános képletű vegyület alkalmas módszerrel készült oldatát a kívánt amidot és foszforoxikloridot ugyanabban az oldószerben tartalmazó, előzőleg visszafolyatás mellett forralt elegyhez adjuk. Az amidot és kloridot 1,1-5 mólekvivalensnyi mennyiségben használjuk. Az így kapott reakcióelegyet körülbelül 6—72 órán át visszafolyatás mellett, argonatmoszférában forraljuk, majd körülbelül 3—10 mólekvivalens nátriumacetátot adunk hozzá és az elegy et mintegy további 4—6 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakció végrehajtásához alkalmas oldószerek a halogénezett szénhidrogének, úgy mint a diklórmetán, 1,2-diklóretán, kloroform, széntetraklorid, dimetoxietén és tetrahidrofurán. Az előnyös oldó- 5 szer az 1,2-diklóretán. Az N,N-dimetil-arilamidok itt használható képviselői a következő vegyületek: N,N-dimetil-benzamid, N,N-dimetil-o-toluilamid, N,N-dimetil-m-toluilamid, N,N-dimetil-p-toluilamid, N,N-dimetil-p-etil-benzamid, N,N-dimetil-o-propil-benzamid, N,N-dimetil-m-butil-benzamid, N,N-dimetil-o-metoxi-benzamid, N,N-dimetil-m-metoxi-benzamid, N,N-dimetil-p-etoxi-benzamid, N,N-dimetil-p-izopropoxi-benzamid, N,N-dimetilo-klór-benzamid, N,N-dimetil-m-klór-benzamid, N,N-dimetil-p-klór-benzamid, N,N-dimetil-o-fluor-benzamid, N,N-dimetil-p-fluor-benzamid, N,N-dimetil-m-bróm-benzamid és N,N-dimetil-p-bróm-benzamid. Ezek az amidok ismert, kereskedelmi forgalomban levő vegyületek vagy szokásos módon előállíthatok a megfelelő savakból, például úgy, hogy a 30 savakat savkloridokká alakítjuk, majd a kloridokat dimetilaminnal kezeljük. A XI általános képletű vegyületek alkilészter-csoportját lúgos hidrolízissel eltávolítva a megfelelő A általános képletű szabad savakat kapjuk. A hid- 35 rolízist ismert módon, alkálifém-hidroxiddal vagy -karbonáttal, így nátrium-, kálium-hidroxiddal, nátrium-, kálium-karbonáttal végezzük, körülbelül szobahőmérséklet és a visszafolyatás hőmérséklete között, körülbelül 15 perc és 2 óra közötti ideig, 40 inert atmoszférában. Előnyösen a hidrolízist vizes-metanolos káliumkarbonáttal, a visszafolyatás hőmérsékletén, körülbelül 30 percig végezzük. Az A általános képletű vegyületek az irodalomból ismert eljárásokkal rezolválhatók egyes izomer- 45 jeikre. Az A általános képletű vegyületek (1)- és (d)-sav-izomerjeit például úgy állíthatjuk elő, hogy az a-fenetil-diasztereoizomer észtereket az ismert nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel 50 dolgozzuk fel, majd felszabadítjuk a savat. Így például azok az A általános képletű vegyületek, ahol R és R1 egyaránt hidrogénatomot jelent, a következő ábrán bemutatott módon kezelhetők. Az itt vázolt eljárás még részletesebb leírása 55 megtalálható a 12B) példában. Az A általános képletű szabad savak szokásos módszerekkel átalakít hatók a megfelelő, 1-5 szénatomos alk il észt erekké. Ez az átalakítás például történhet úgy, hogy a vegyület et (a) egy, a kívánt 60 észternek megfelelő alkohollal kezeljük egy erős ásványi sav jelenlétében, (b) egy diazoalkán éteres oldatával kezdjük, (c) a kívánt vegyül et nek megfelelő alkiljodiddal kezdjük lítiumkarbonát jelenlétében. Az (I)-sav-ízo merek átalakíthat ók alkilészte- 65 reikké a fenti (b) vagy (c) eljárásokkal. 3
