174219. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo-izokinolin-származékok előállítására
3 174219 4 tű 5-amino-izokinolint egy VII általános képletű sóval — ebben a képletben R, klóratomot vagy az álkérészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkiltiocsoportot vagy benziltiocsoportot és Ae egy aniont jelent — re agái ta tjük. Ha Rí klóratomot jelent, akkor Ae kloridiont képvisel; ha R, alldltio-, előnyösen metiltiocsoportot vagy benziltiocsoportot jelent, akkor AeÍ0^'^"’szu^' fát-, tetrafluorborát- vagy fluorszulfonátiont képvisel. Ha R! klóratomot és Ae kloridiont jelent, akkor a reakciót szerves oldószerben, például acetonitrilben, bázis, például trietilamin jelenlétében, 20 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha Rí alkiltio- vagy benziltiocsoportot és Ae jodid-, szulfát-, tetrafluorborát- vagy fluorszulfonátcsoportot jelent, akkor a reakciót bázisos szerves oldószerben, például piridinben, 20 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. Azokat a VII általános képletű sókat, amelyek képletében R] klóratomot és A0 kloridiont jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy VIII képletű 1,5,10,-1 Oa-tetrahidro-tiazol >[3,4-a]izokinolin-3-tiont klórozószerrel, például foszgénnel, foszforpentakloriddal, tionilkloriddal vagy oxaliUdoriddal reagáltatunk. A reakciót általában szerves oldószerben vagy szerves oldószerkeverékben, például toluol és tetrahidrofurán elegyében 0 és 70 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Azokat a VII általános képletű sókat, amelyek képletében Rí alkiltio- vagy benziltiocsoportot és Ae jodid-, szulfát-, tetrafluorborát- vagy fluorszulfonátiont elent, úgy állít latjuk elő, hogy a VIII képletű vegyületet egy IX általános képletű reakcióképes észterrel - ebben a képletben R\ 1-4 szénatomos alkilvagy benzilcsoportot és A reakcióképes észtermaradékot, például jódatomot vagy alkoxiszulfoniloxi-csoportot jelent — vagy trietiloxónium-tetrafluo;oboráttal vagy metilfluoroszulfonáttal reagál ta tjük. A reakciót általában szerves oldószer, például metilénklorid jelenlétébe! vagy oldószer nélkül 20 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre. A VIII képletű tiazoloizokinolin-származékot úgy állítjuk elő, hogy egy X általános képletű 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint — ebben a képletben E halogénatomot vagy hidroxiszulfoniloxi-csoportot jelent — lúgos közegben széndiszulfoddal reagáltatunk Általában a vizes közegben, nátriumhidroxid jelenlétében, 20 °C körüli hőmérsékleten dolgozunk. A X általános képletű vegyületeket ásványi sav és 3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin reakciójával állíthatjuk elő. Ha olyan X általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében E hidroxiszulfoniloxi-csoportot jelent, akkor általában kénsavval, vizes közegben 100 °C körüli hőmérsékleten, vagy szerves oldószerben, például dimetilformamidban diciklohexilkarbodiimid jelenlétében 20 °C körüli hőmérsékleten reagáltatunk. Ha olyan X általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében E brómatomot jelent, akkor általában hidrogénbromid 48%-os vizes oldatában a reakcíókeverék visszafolyatási hőmérsékletén dolgozunk, és a kapott terméket hidrogénbromid alakjában különítjük el. Ha olyan X általános képletű vegyületet kívánunk 2 előállítani, amelynek képletében E klóratomot jelent, akkor a reakciót általában tionilkloriddal szerves oldószerben, hidrogénkloriddal telített kloroformban hajtjuk végre, majd a kapott terméket hidrogénklorid alakjában különítjük el. A találmány szerinti vegyületeket adott esetben savakkal savaddíciós sókká alakíthatjuk. A savaddíciós sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyületet alkalmas oldószerben savakkal reagáltatjuk; szerves oldószerként például alkoholokat, ketonokat, étereket vagy klórozott szénhidrogéneket használhatunk; a keletkezett só kiválik, vagy adott esetben az oldat bepárlása után válik ki, és szűréssel vagy dekantálással választjuk el. Az I általános képletű új vegyületeket és/vagy sóikat adott esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítással agy kromatográfiásan tisztíthatjuk. A találmány szerinti új vegyieteknek és sóiknak jelentős farmakológiai tulajdonságaik vannak. Különösen gyulladásellenes, fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatásuk figyelemreméltó. A gyulladásellenes hatást patkányokban K. F. Benitz és L. M. Hall módszere [Arch. Int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963)] szerint vizsgálva, a hatás 5 és 80 mg/kg között perorális adagnál mutatkozott. A fájdalomcsillapító hatást patkányokban E. Siegmund és munkatársai módszere [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 95, 729 (1957)] szerint, valamint aK. F. Swingle és munkatársai [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 137, 536 (1971)] által módosított L. O. Randall és J. J. Selitto módszere [Arch. Int.Pharmacodyn., 111,409 (1957)] szerint vizsgálva, a fájdalomcsillapító hatás 2,5 és 50 mg/kg közötti perorális adagnál mutatkozott. A lázcsillapító hatás patkányokban J. J. Loux és munkatársai módszere [Toxicol. Appl. Pharmacol., 22, 674 (1972)] szerint vizsgálva, 1,5 és 25 mg/kg közötti perorális adagnál mutatkozott. Egyébként a találmány szerinti vegyületek egerekben 300 mg/kg-nál nagyobb perorális adagban voltak toxikusak, sőt a legtöbb esetben az egereknél még 900 mg/kg perorális adag hatására sem mutatkozott a toxicitásnak semmi jele. A találmány szerinti új vegyületek gyógyászati célokra mind bázis alakjukban, mind farmakológiailag elfogadhatók, azaz az alkalmazott mennyiségben nem toxikus sóik alakjában használhatók. Különösen azok az I általános képletű vegyületek értékesek, amelyek képletében R 1—5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent, és ezek közül különösen azok hatásosak, amelyek képletében R 1—4 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoportot jelent. A következő példák a találmány gyakorlati kivitelezését szemléltetik, de hatályát semmiképpen sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 15,9 g 5-amino-3-metil-izokinolin 200 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 36,3 g (S)-3-metiltio-1,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinoliniumjodidot. A kapott szuszpenzió fokozatosan oldatba 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
