174219. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo-izokinolin-származékok előállítására
5 174219 6 megy át. A reakciókeveréket 24 óra hosszat 20° körüli hőmérsékleten állni hagyjuk, majd 25 Torr nyomáson és 50°-on bepároljuk. A száraz maradékot 600 ml metilénldorid és 400 ml nátriumhidroxid-oldat keverékében oldjuk. A szerves fázist dekantáljuk, 200 ml vízzel mossuk, majnéziumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 40°-on, 40 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 500 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. Dy módon 29,2 g (S)-3-[(3- -metil-5-izokinolil)-imino]l ,5,10,10a-te trahi dro-tiazolo-[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 181°. Rf-értéke: 0,44 (kovasavgélen, metilénldorid-metanol 95:5 elegyével). [a]p° = —180 ± 2° (c=l, kloroform). Az (S)-3-metiltio-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinoliniu njodidot a következő módon állíthatjuk elő : 38 g (S)-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4]izokinolin-3-tiont 500 ml metiljodidban oldunk, és az oldatot 15 óra hosszat 20° körüli hőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, 50 ml dietiléterrel kétszer mossuk, majd 1 Torr nyomáson, 20°-on szárítjuk, mire 61,5 g (S)-3-metiltio-l,5,10,- 10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinoliniumjodidot kapunk. Olvadáspontja 140—150° (bomlik). Az (S>1,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin-3-tiont a következő módon állíthatjuk elő: 100 g (S)-3-hidroxiszulfoniloximetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 4000 ml, 0,25 n nátriumhidroxid-oldattal készült oldatához erős keverés közben hozzácsepegtetünk 40 g széndiszulfidot, mire exoterm reakció következik be, és szilárd csapadék válik ki. A keverést további 3 óra hosszat folytatjuk, majd a reakciókeveréket 4 n sósavval megsavanyítjuk. A kristályokat szűréssel elválasztjuk, vízzel alaposan mossuk, majd 3000 ml etanolból átkristályosítjuk, mire finom fehér kristályok alakjában 77 g (S)-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin-3-tiont kapunk Olvadáspontja 150°. [g]d0 = -377 ± 4° (c=l, kloroform). Az (S)-3-hidroxiszulfoniloximetil-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolint a következő módon állíthatjuk elő: 41 g (S>3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 13 ml, 34 n kénsav és 70 ml víz elegyével készült oldatát 110°-on melegítjük. A reakciókeverékből 50 ml vizet ledesztillálunk, majd 20 Torr nyomáson és 100°-on bepároljuk. A barna olajos maradékot 13 ml, 34 n kénsav és 70 ml víz elegyében újra feloldjuk, és 50 ml vizet ismét bdesztillálunk, majd a reakciókeveréket az előbb leírt módon bepároljuk. A bepárlást 100°-on, 1 Torr nyomáson fejezzük be. A kapott maradék lehűléskor kristályossá válik. Ezt a terméket 140 ml etanol és 60 ml víz elegyéből átkristályosítjuk. 15 óra hosszat tartó 5°-on való hűtés után a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, és 20 ml 3:1 térfogatarányú etanol-víz-eleggyel, majd 25 ml etanoüal kétszer mossuk. 60°-on, 1 Torr nyomáson szárítva, fehér kristályok alakjában 48 g (S)-3-hidroxiszulfoniloximetfl-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapunk. [<i]d = -53 ± 1° (c = 1 dimetüszulfoxid). Az (S)-hidroxÍTietil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint L-fenilalaninból S Yamada és T. Kunieda módszere [Chem. Pharm. Bull., 15,490 (1967)] szerint állíthatjuk elő. 2. példa Az 1. példa szerint eljárva, de kiindulási anyagokként 15,9 g 5-amino-3-metil-izokinolint és 36,3 g (R,S)-3-metiltio-1,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinoliniumjodidot használva, 27,8 g (R,S>3-[(3- -metil-5-izokinolil)-imino]-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 159°. Rf-értéke: 0,44 (kovasavgélen, metilénklorid-metanol 95:5). Az (R,S)-3-metiltio-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]-izokinoliniumjodidot a következő módon állíthatjuk elő : 210 g (R,S)-l,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin-3-tiont 4000 ml metilénkloridban 30°-ra melegítve feloldunk. A reakciókeverékhez 15 perc alatt 202 g metiljodidot adunk, majd 20° körüli hőmérsékleten 64 óra hosszat keverjük. A keletkezett kristályokat szűréssel elválasztva, dietiléterrel mosva és 1 Torr nyomáson szárítva 221,7 g ( R, S ) -3-me tíl tio-1,5,10,1 Oa-te trahidro-t iazoloj 3,4- b ]izokinoliniumjodidot kapunk. Olvadáspontja 180° (bomlik). Az (R,S)-1,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b Jizokinolin-3-tiont a következő módon állíthatjuk elő. 151 g (R,S)-3-hidroxiszulfoniloximetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint 63 g szemcsés nátriumhidroxidot tartalmazó, 5000 ml vízben feloldunk, és az oldathoz erőteljes keverés közben 20°-on hozzácsepegtetünk 63 g széndiszulfidot. Azonnal krémszínű csapadék válik ki. A nagyon sűrű reakciókeveréket 20° körüli hőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket 130 ml 4 n sósavval megsavanyítjuk, a szilárd terméket szűrőn elválasztjuk, és vízzel bőségesen mossuk. Szárítás után fehér kristályok alakjában 107 g (R,S)-1,5,- 10,10a-tetrahidro-tiazolo[34-b]izokinolin-tiont kapunk. Olvadáspontja 180°. Az (R,S)-3-hi(lroxiszulfoniloximetil-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolint a következő módon állíthatjuk elő: 106 g (R,S)-3-hidroximetil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 226 ml vízzel készült szuszpenziójához néhány perc alatt hozzáadunk 36,8 ml 34 n kénsavat (fajsúlya 1,83). A hozzáadás folyamán a reakciókeverék hőmérséklete 60°-ra emelkedik, és a szilárd anyag oldatba megy. Ezután a vizet 100—110°-on ledesztilláljuk, majd 160°-on és 20 Torr nyomáson az oldatot bepároljuk. A bepárlást 1 Torr nyomáson fejezzük be. A bepárlási maradék hűtés hatására kristályossá válik. Ilyen módon halványsárga kristályok alakjában 151 g nyers (R,S)-3-hidroxiszulfoniloximetil-l,2,3,4- -tetrahidro-izokinolint kapunk. Az (R,S>3-hidroximetil-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolint S. Yamada és T. Kunieda módszere [Chem. Pharm. Bull, 15, 490, (1967)] szerint állíthatjuk elő. 3. példa 3 g 5-amino-3-butil-izokinoBn 100 ml piridinnd készült oldatához hozzáadunk 5,25 g (S)-3-metiltio-1,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokmoHniumjodidot. A kapott szuszpenzió fokozatosan oldatba 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
