174215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazin-származékok valamint savaddíciós és kvaterner sóik előállítására
3 174215 4 számításba jöhet a savanhidrid, a savhalogenid vagy a sav 1—5 szénatomos alifás alkoholokkal alkotott észtere. Amennyiben acilezőszerként a (Híj általános képletei vegyidet halogenidjét, célszerűen a megfelelő karbonsav kloridját alkalmazzuk, a (III) általános képle tű vegyület és a (II) általános képletű vegyület mólaránya 1,0—1,1. A reakciót vízmentes iners szerves oldószer jelenlétében, például valamely benzolhomológban, mint amilyen a benzol, toluol, xilol vagy klórozott szénhidrogénben, mint amilyen a kloroform, széntetraklorid vagy valamely alifás ketonban, mint amilyen az aceton, metil-i-butil-keton stb. végezhetjük. A reakcióhőmérséklet tág határok közt változhat, célszerűen azonban úgy járunk el, hogy az acilezőszert hűtés közben, célszerűen 0-30 °C közötti hőmérsékleten adagoljuk, majd a reakcióelegyet emelt hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráshőmérsékletén tartjuk. A reakcióelegyből a savaddíciós sót közvetlenül leválaszthatjuk és pl. szűréssel szeparálhatjuk. Amennyiben acilezőszerként a (III) általános képletű vegyület 1 -5 szénatomos alifás alkoholokkal alkotott észtereit alkalmazzuk, az acilezést célszerűen katalit/ s mennyiségű alkálifémalkoholát, előnyösen nátriu,.i- vagy káliummetilát vagy -etilát jelenlétében végezzük. Az acilezőszert 2—3-szoros moláris feleslegben alkalmazzuk. A reakciót az előzőekben már felsorolt oldószerek valamelyikének jelenlétében, vagy oldószer nélkül hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet tág határok kozott, általában 35—150 °C kozott változhat. Előnyösen a reakcióelegy forráshőmérsékletén dolgozunk, amikor is a reakcióban kilépő 1-5 szénatomos alifás alkohol desztillációval eltávolítható. A reakcióelegyből a termék hűtés, a fent felsorolt oldószerekben való oldás után például extrakciós módszerrel izolálható. A kapott (I) általános képletű terméket ismert módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk, de adott esetben elkülönítés nélkül is savaddíciós vagy kvatemer sójává alakíthatjuk. A savaddíciós sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat, például hidrogénhalogenideket, amilyen a hidrogénklorid, -bromid vagy -jodid, kénsavat, foszforsavakat, ecetsavat, propionsavat, vajsavat, maleinsavat, fumársavat, citromsavat, almasavat, borkősavat stb. használhatunk. A kvaterner sóképzésre elsősorban 1-5 szénatomos 5 alkilhalogenidek jöhetnek számításba, de egyéb kvatemer sóképzésre alkalmas vegyület is használható, az egyetlen követelmény, hogy az anion fiziológiailag elviselhető és farmakológiailag elfogadható legyen. 10 A kvaterner sók előállítását ismert módon végezhetjük, például úgy, hogy az (I) általános képletű bázist szerves oldószerben, célszerűen valamely alifás ketonban, előnyösen acetonban feloldjuk, majd hozzáadjuk a kvaternerező szert. A reakcióelegyet kissé melegít- 15 jük és a kapott kvaterner sót hűtés után szűréssel elkülönítjük.-A reakciók lefutását célszerűen vékonyrétegkromatográfiás módszerrel ellenőrizzük, 100 °C-on aktivált 20 HF jelű kovasavgél adszorbensen 95:5 arányú etanol-ammóniumhidroxid elegyben végezzük a futtatást, az előhívás pl. Draggendorf reagenssel vagy jódgőzzel történhet. 25 Az (I) általános képletű vegyületek koszorúértágító és szív ritmuszavar gátló hatásúak. A koszorúértágító hatást Langendorff szerint izolált patkányszíven vizsgáltuk [E.Vanremoortere és munkatársai: Arc. Int. Pharmacodyn. 95, 466 (1953)] 30 vegyületenként és dózisonként 6-6 kísérletet végeztünk és ezek átlagát adtuk meg. Az értágulat mértékére jellemző koszorúér átfolyás fokozódást mértük, és a kezeletlen kontrollállatoknál mért érték %-ában adtuk meg az eredményt. Referenciaanyagként a gyó- 35 gyászaiban eredményesen alkalmazott dipiridamolt használtuk. A szív ritmuszavar gátlás mértékét a szív elektromos fibrillációs küszöbének emelkedésével jellemeztük a 40 kezeletlen kontrollállatokhoz viszonyított %-ban. A vizsgálatokat altatott macskákon végeztük [Szekeres L, Papp J.: British J. Pharmacol. 17 167 (1967)]. Anyagonként és dózisonként 6-6 kísérletet végeztünk és ezek átlagát adtuk meg. Referenciaanyagként az 45 arrhythmia gátlóként eredményesen alkalmazott chinidint használtunk. Néhány, a találmány szerint előállított vegyület farmakológiái vizsgálati eredményét a következő táblázat mutatja. 50 Fibrillációs küszöb fokozódás % Koszorúér átfolyás fokozódás % Vegyület ' dózis: 2,0 mg/kg 1,0 mg/kg 0,5 mg/kg 1 |rg/szív 0,5 Mg/szív 1878 21,5 13,2 31,6 13,5 1879 28,3 22,1 1880 22,4 1909 30,3 14,2 1977 27,6 18,9 1981 27,7 21,4 198ó 31,1 Chinidin Dipyridamol 34,5 20,6 27,7 17,8 2
