174215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazin-származékok valamint savaddíciós és kvaterner sóik előállítására
ó 174215 A táblázatba foglalt vegyület-számoknak megfelelő vegyületek a következők: 1878 = 3-(4-etoxikarbonil-piperazin-l-il)-l-(xantén-9--karboniloxi )-propán-hidroklorid 1879 = 3-[4-(3-heptametilénimino-propil)-piperazin-l- 5-il ]-1 -(xantén-9-karbonüoxi)-propán-trihidroklorid 188u = 3-[4-(2-fenoxi-etil)-piperazin-l-il]-l-(xantén-9- -karboniloxi)-propán-dihidroklorid 1909 = 3-[4-(3-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-l-(furán-2- 10 -karboniloxij-propán-dihidroklorid 1977 = 3-(4-allil-piperazin-l-il)-l-(xantén-9-karboniloxi >propán-dihidroklorid 1981 = 3-(4-benzil-piperazin-l-il)-l-(xantén-9-karboniloxi)-propán-dihidroklorid 15 1986 = 3-(4-butil-piperazin-l-il)-l-(xantén-9-karboniloxi>propán-dimetojodid A táblázatból látható, hogy a vizsgált vegyületek hatásban felülmúlják a referencia-anyagokat. A szívkoszorúér tágító hatású vegyületeket humán 20 célra roham esetén intravénásán, krónikus kezelés esetén orálisan vagy rektálisan adagolhatjuk. A napi egyszeri adag a beteg állapotától függően 0,05—0,6 mg/ kg, a napi összdózis 0,2-1,5, előnyösen 0,6-1,5 mg/ kg lehet. 25 Az antiarrhythmiás hatású vegyületek humán célra elsősorban orálisan vagy intravénásán adagolhatok. Napi adag körülbelül 1-10, előnyösen 3-7 mg/testsúlykg, az egyszeri orális vagy intravénás dózis 1,3— 3,0 mg/testsúlykg az eset súlyosságától függően. 30 A találmány szerinti anyagokat a gyógyszerkészítésnél általánosan használt iners, nem toxikus szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve alakítjuk a megfelelő gyógyászati készítményekké. Hordozóanyagként például 35 vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, talkumot, magnéziumsztearátot, vazelint, arab mézgát, növényi olajokat, polietiléngliklokat stb. használhatunk. A készítmények adott esetben különböző segédanyagokat, például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló- 40 szereket, puffereket, ízesítőanyagokat is tartalmazhatnak. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti vegyületek előállítását anélkül, hogy igényünket ezekre korlátoznánk. 45 1 • példa 3-[4-(2-metoxi-fenü)-piperazin-l-il]-l-(xantén-9-karbonüoxij-propán-hidroklorid. 50 a) 3-[4-( 2-metoxi-fenil )-piperazin-1 -il ]-1 -hidroxi-propán. 46 g l-{2-metoxi-fenil)-piperazin és 24,5 g trimetilén-klórhidrin 200 ml etilalkoholos oldatához 25 g 55 káliumkarbonátot adunk, majd a reakcióelegyet 30 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet 0*C-ra hűtjük, 50 mlmetiléterrel hígítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml 50 °C-os benzolban oldjuk, majd 0 60 C-ra hűtjük és 10 órán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, majd szárítjuk. Kitermelés 46 g (77%) 3-[4-( 2-metoxi-fenil >piperazin-1 -il ]-1 -hidroxi-propán. Op.: 92-93 *C. A fentiekkel analóg módon, a kiindulási anyagok 65 megfelelő megválasztásával állítjuk elő a következő vegyületeket: 3-(4-fenil-piperazin-l-il)-1-hidroxi-propán; op: 73- 74 °C. 3-(4-etoxikarbonil-piperazin-1 -il )-l -hidroxi-propán; fp: 150 °C/2 hgmm, nfes= 1,4820 3 - [ 4-(3-trifluormetil-fenil )-piperazin-1 -il ]-1 -hidroxi-propán; fp: 158—160°C/2 Hgmm. 3 - [ 4 - ( 3- me toxi-fenil )-piperazin-1 -il]-2-hidroxi-propán; op: 94-95 °C. 3 - [ 4 - (4- me toxi-fenil)-piperazin-1 -il ]-1 -hidroxi-propán; op: 87—89 °C. 3 - [4-(4-metil-fenil )-3-metil-piperazin-1 -il ]-1 -hidroxi-propán; op: 69—71 °C. 3 -[4-( 2,5-dimetil-fenil )-piperazin-1 -il]-1 -hidroxi-propán; op: 65—67 °C. 3-[4-(3,4,5-tri metoxibenzil )-piperazin-l -il ]-1 -hidroxi-propán; op: 85—87 °C. 3 - [ 4 - ( 3 - me t o xi -ciklohexil-metil)-piperazin-l-il]-1 - -hidroxi-propán; n^0: 1,5570. 3 -[4-(3-fenilpropil )-piperazin-1 -il ]-1 -hidroxi-propán ; ntf: l,532o 3 - [ 4 -( 3-hep tametilénimin o-propil)-piperazin-1 -ü ]-1 - -hidroxi-propán; op: 93-94 °C. 3 - [4-(2-fenoxi-etil)-piperazin-1 -il]-1 -hidroxi-propán-hidroklorid só; op: 132-134 °C. 3- 4-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-piperazin-l-il -1 -hidroxi-propán; fp: 172-175 °C/2Hgmm. b ) 3 - [ 4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il ]-1 -(xantén-9-karboniloxi)-propán-hidroklorid. 3,8 g 3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-ü]-l-hidroxi-propán 40 ml acetonos oldatát keverés közben 20 °C-on 4,9 g xantén-9-karbonsav-klorid 30 ml acetonos oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 60 °C-on a kristálykiválás megszűnéséig sósavas etanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, szűrjük és a nyers terméket 20 ml 1:2 arányú víz—etanol elegyből átkristályosítjuk. A kitermelés 5,3 g (73%) cím szerinti vegyületet; op: 193-195 °C. A kiindulási anyagok megfelelő megválasztásával a fentiekkel analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket. 3 - (4- e t o xi karbonil-piperazin-1 -il)-1 -(xantén-9-karboniloxij-propán-hidroklorid; op: 144—145 °C. 3-(4-fenil-pip erazin-1 -il)-1 -xan tén-9-karboniloxi )-propán-dihidroklorid; op: 153—154 °C. 3 - [ 4-(3-trifluormetilfenil )-piperazin-1 -il]-1 -(xantén- 9-karboniloxi-propán-dihidroÍdorid; op: 125—126°C. 3 - [ 4- ( 2-metoxi-fenil >piperazin-1 -il ]-1 -(furán-2-karboniloxi)-propán-dihidroklorid; op: 165-166 °C. 3 - [ 4- ( 3 -metoxi-fenil >piperazin-1 -il ]-1 -(furán-2-karboniloxi>propán-dihidroklorid; op: 180-181 °C. 3-[4-(3-metoxi-fenil )-piperazin-1 -il ]-1 -(3-metoxi-ciklohexil-karboniloxi)-propán-dihodroklorid; op: 178- 179 °C. 3-[4-(4-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-l-(furán-2-kaiboniloxi)-propán-dihidroklorid; op: 162—163 °C. 3 - [ 4-(4-metilfenil)-3-metil-piperazin-1 -il]-1 -(xantén-9-karboniloxi>propán-dihidroklorid; op: 169-170 u 3
