174210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aril-2-(1-imidazolil)-etil-éterek és-tioéterek előállítására
3 174210 4 ■származékává alakítjuk, és a III általános képletű alkalmas aralkil-halogeniddel reagáltatjuk - ahol n és Y az előbb megadott jelentésűek és X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom. Alkalmas oldószerek az aralkilezéshez az aromás szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol, az éterek, például tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoxi-etán, vagy a dimetilformamid. A tetrahidrofurán előnyös oldószer. A reakció 0 °C és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon végezhető, és 1-24 óra alatt megy végbe a hőmérséklettől és az illető oldószer természetétől és az alkalmazott reagensektől függően. A terméket a szokásos módon izoláljuk, vizet adunk a reakciódegyhez, és éterrel extraháljuk. A termék azután szabad bázisként tisztítható vagy sóvá, például hidrokloriddá, alakítva, és átkristályosítással tisztítva. Az I általános képletű vegyületek a IV általános képletű vegyület aralkilezésével is előállíthatok - ahol Z, n és Y jelentése az előbbieknek megfelelő. Erre a reakcióra az jellemző, hogy a IV általános képletű alkoholt vagy tiolt egy erős bázissal, például egy alkálifém-amiddal vagy -hidriddel reagáltatva alkálifém-származékává alakítjuk, és egy olyan II általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R1 -R4 és Ar jelentése az előbbieknek megfelelő, és X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom. Alkalmas oldószerek az aralkilezéshez az aromás szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol, vagy az éterek, például tetrahidrofurán vagy 1,2-dimetoxi-etán, vagy a dimetil-formamid. A tetrahidrofurán előnyösen oldószer. A reakció 0 °C és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon végezhető, és 1—24 óra alatt megy végbe az illető oldószer és az alkalmazott reagensek természetétől függően. Azt észleltük azonban, hogy a IV általános képletű tiolok esetében a reakció általában 3 órán belül tökéletesen végbemegy szobahőmérsékleten, ha tetrahidrofuránban végezzük. A termék szabad bázisként vagy az előbb leírt, só formájában izolálható. Az olyan II általános képletű vegyületek, ahol X jelentése -ZH és Z jelentése oxigénatom, az 1 244 530 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban vannak ismertetve. Az olyan II általános képletű kündulóanyagok, amelyekben X jelentése halogénatom, a 3 679 697 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban leírt vegyületek. A III általános képletű halogenidek és a IV általános képletű vegyületek általában könnyen hozzáférhető ismert vegyületek vagy szokásos módszerekkel előállíthatok. így például a III általános képletű tienil-alkilhalogenideket (ahol Y jelentése tiofén-gyűrű, és n jelentése 1) az irodalmi módszerek szerint egy metil-tiofén-származék N-bróm-szukcint middel való reakciójával vagy tiofén vagy egy alkalmas halogénezett tiofén forrmldehiddel és tömény sósavval való klórmetüezésével állítják elő. A IV általános képletű tiolok (ahol Z jelentése kénatom) a^ III általános képletű halogenídekből állíthatók elő tiokarbarrriddal való reakcióval, majd ezután az intermedier tiurónium-származék 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal való forralásával történő hidrolízisével. A II általános képletű tiolok - ahol Z jelentése kénatom — is ismert módszerekkel állíthatók elő, például az V általános képletű klór-vegyületekből, amelyekben X jelentése klóratom, tiokarbamiddal való reakcióval, majd ezt követően a keletkezett tiurónium-származék hidrolízisével. A találmány szerinti vegyületek D- és L-optikai izomer alakokban fordulnak elő, és a találmány mind ezekre az alakokra, mind a racém elegyekre vonatkozik. A racém elegyek jól ismert módszerekkel rezolválhatók, például egy optikailag aktív savval képzett addíciós só frakcionált kristályosításával. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadott savaddiciós sói olyan savakból keletkezett sók, amelyek gyógyszerészetileg elfogadott anionokat tartalmazó, nem mérgező savaddiciós sókat képeznek, például a hidroklorid, hidrobromid, szulfát vagy hidrogén-szulfát, foszfát vagy savanyú foszfát, acetát, maleát, fumarát, laktát, tartarát, dtrát, glukonát, szukcinát és p-toluol-szulfonát-sók. A találmány szerinti vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadott savaddiciós sóik gombaellenes szerek, melyek gombás fertőzések leküzdésére használhatók állatokban, beleértve az embereket is. Például felhasználhatók Candida-, Trichophytonvagy Epidermophyton-fajok által okozott helyi fertőzések kezelésére emberben, vagy Candida albicans által okozott nyálkahártya-fertőzéseknél (például szájpenésznél és vaginális candidiasisnál). Szisztemikusan is használhatók például Candida albicans vagy Cryptococcus neoformans által okozott szisztemikus gombás fertőzések kezelésénél. A vegyületek gombaölő hatásának in vitro értékelését a vizsgált vegyületek megfelelő közegben végzett minimális inhibíciós koncentrációjának (M.I.C.) meghatározásával végeztük, amelynél az illető mikroorganizmus növekedése megszűnik. A gyakorlatban egy agar-lemez-sorozatot, melyben a vizsgálandó vegyület meghatározott koncentrációkban volt jelen, egy standard Candida albicans tenyészettel oltottunk be, és minden egyes lemezt utána 24 órát inkubáltunk 37 °C-on. A lemezeket utána megvizsgáltuk, hogy a gomba fejlődött-e vagy nem, és az illető m.i.c. értékeket feljegyeztük. A vizsgálatoknál használt más mikroorganizmusok: Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Trychophyton rubrum, Epidermophyton floccosum, Coccidioides immitis és Torulopsis glabrata. A vegyületek in vivo értékelését is egy sorozat dózis-szintnél végeztük, intraperitoniásan vagy intravénás injekcióban vagy szájon át beadva olyan egereknek, amelyeket egy Candida albicans törzzsel oltottak be. A hatékonyságot a kezeletlen egércsoport elhullása után 48 órával megfigyelt, kezelt egércsoport túlélői alapján számítottuk. Feljegyeztük azt a dózisszintet, amelynél a vegyület 50% védettséget biztosít a fertőzés halálos hatásával szemben. Humán felhasználásra a találmány szerinti gombaölő vegyületek adhatók egyedül is, de általában a beadás szándékolt módjára és az általános gyógy -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
