174190. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilamino-heteroaril-vegyületek előállítására
5 174190 6 Chemistry of Amides” 1971 by A.J. Beckwith, „Survey of Organic Synthesis”, 1970 by BuehJer and Pearson, „Organic Functional Group Preparations” 1968 by Sandler and Karo, „Reagents for Organic Synthesis” 1968 by Fieser and Fieser stb. A VI általános képletű vegyületeket megfelelő iners, vízmentes, poláros oldószerben, például dimetilformamidban feloldunk és alkálifémhidriddel, előnyösen nátrium-hidriddel alkilezve alkáli fémsót kapunk, majd a sót R1 X1 általános képletű alkilezőszerrel - ahol X1 reakcióképes atom, például halogénatom vagy reakcióképes csoport, például alkilszulfát-csoport - kezeljük. Természetesen más alkilezőszert és körülményeket is használhatunk, ez a szakember számára már nyilvánvaló. Az Ar helyén triazolil- vagy tetrazolil-csoportot tartalmazó és a gyűrűben helyettesítetlen nitrogénatomokat tartalmazó I általános képletű vegyületek alkilezése bizonyos körülmények között nehezen szétválasztható alkilezett termékek elegyét adja. Az V és VI általános képletű vegyületeket a megfelelő ArNH2 általános képletű aminokból vezethetjük le a szokásos alkilezési vagy acilezési módszerekkel. A IX általános képletű vegyületek w-halogénacilamino származékát az ArNH2 általános képletű aminnak a megfelelő w-halogénacil-halogeniddel történő reakciójával kapjuk. Az ArNH2 általános képletű aminok vagy ismert vegyületek, lásd például J. Amer. Chem. Soc. 76 923 (1954), Ang. Chem. Int. 13. 206 (1974), Z. Chem. 10 386 (1970), Chemical Reviews 61 87 (1961) és Chemische Berichte, 97, 396 (1964) vagy ismert szintézis utak módosítása révén állíthatók elő. A 2-klórakrilonitril monoszubsztituált hidrazinokkal való reagáltatásával előállított pirazolaminok esetében a reakció 3- vagy 5-aminopirazolokat szolgáltat. A legvalószínűbb reakciótermék - lásd Synthesis (1976) 52 G. Ege szerint — a 3-aminopirazol és ebből a feltételezésből indulunk ki a jelen leírásban is. Ez az állítás azonban kísérletileg még nincs egyértelműen bebizonyítva, így ha a jövő kutatása alapján az derülne ki, hogy valójában az 5-aminopirazol-származék keletkezik, nyilvánvaló, hogy a fenti reakció terméke hasonlóképpen 5-szubsztituált lesz. A VI képletű vegyületek újak, kivéve azt az esetet, amikor Ar 1,2,4-triazolil-csoport, R2 metilvagy fenil-csoport és amikor Ar piridil-csoporttal szubsztituált pirazolil-csoport. Az I általános képletű vegyületek az akut túlérzékenységi betegségek megelőzésében és gyógykezelésében, például asztma és a status asthmaticus enyhítésében bizonyulnak hasznosnak. Toxicitásuk alacsony . A találmány szerint előállított vegyületeket, illetve a belőlük előállított készítményeket különböző módon adagolhatjuk és különféle formákban készíthetjük ki. Az adagolás orális, rektális, topikális, parenterális úton, például folytonos vagy megszakított intra-artériális infúzió útján történhet, például tabletta, szögletes tabletta, nyelv alá helyezhető tabletta, zacskó, ostyátok, elixir, szuszpenzió, aeroszol, kenőcs, például 1-10 súlyszázalék hatóanyagot tartalmazó bázis formájában, lágy és kemény zselatin kapszula, kúp, fiziológiailag elfogadható injekciós oldat és szuszpenzió formájában és injekciós oldatokhoz használatos hordozókon adszorbeált, sterilen töltött porok formájában. Előnyösen a készítményeket dózis egység formájában állítjuk elő, előnyösen minden dózis egység 5—500 mg (5—50 mg parenterális adagolás esetén, 5—50 mg inhalálás esetén és 25-500 mg orális és rektális adagolás esetén) hatóanyagot tartalmaz. A napi dózis általában 0,5-300 mg/kg, előnyösen 0. 5—20 mg/kg, bár természetesen az I általános képletű hatóanyag(ok) mennyiségét az orvos határozza meg a kezelés körülményeitől és a beteg állapotától és a hatóanyag adagolásának módjától, valamint a hatóanyag megválasztásától függően és így a napi dózis fent megadott mennyisége változhat. A leírásban a „dózis egység” kifejezés fizikailag összefüggő egységet jelent, amely meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz általában egy gyógyászatiig elfogadható hígítószerrel vagy hordozóval összekeverve, a hatóanyag mennyisége olyan, hogy egyszeri adagoláshoz egy vagy több ilyen egységre van szükség vagy többszörös egységek, mint például rovátkolt tabletták esetén a tablettának legalább egy részét, negyedét vagy a felét kell egyszeri alkalommal beadagolni. A találmány szerint előállított készítmények legalább egy I általános képletű vegyületet tartalmaznak hordozóval összekeverve vagy hígítva. Emészthető hordozóval együtt kapszula formájában és zacskóban, papírban vagy más tartóban, például ampullában vannak elhelyezve. A hordozó vagy hígítószer lehet szilárd, félig-szilárd vagy folyékony, amely a hatóanyag oldószeréül, segédanyagául vagy közegéül szolgál. A következő hordozókat vagy hígítószereket használjuk például a találmány szerint előállított készítményeknél: laktóz, dextróz, szacharóz, szorbitál, mannitol, propilén-glikol, folyékony paraffin, fehér lágy paraffin, kaolin, szihcium-dioxid, mikrokristályos cellulóz, kalcium-szilikát, kovasav, polivinil-pirrolidin, cetosztearil-aikohol, keményítő, módosított keményítők, gumiarábikum, kalcium-foszfát, kakaóvaj, etoxilezett észterek, teobróma olaj, arachis olaj, alginátok, tragant gumi, zselatin szirup B.P., metil-cellulóz, polioxi-etilén-szorbitán-monolaureát, etil-laktát, metil- és propil-hidroxi-benzoát, szorbitán-trioleát, szorbitánszeszkviolát, oleil-alkohol és hajtóanyagok, például triklór-monofluor-metán, diklór-tetrafluor-metán. Tablettáknál kenőanyagot is céiszerű alkalmazni, hogy megakadályozzuk a por alakú hatóanyag beragadását a tablettázógépbe és megkötődését a festékekben. Ilyen célból alumínium-, magnézium- vagy kalciumsztearátot, talkumot vagy ásványolajat lehet használni. A találmány részleteit a következő példák illusztrálják: 1. példa a) 1-Metil-3-aminopirazol 175 g (2 mól) 2-klórakrilonitrilt lassan hozzáadunk 92 g (2 mól) metil-hidrazin és 280 g (2 mól) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
