174190. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilamino-heteroaril-vegyületek előállítására
3 174190 4 Az 1—6 szénatomos alkil-csoport általában egyenes vagy elágazó 1—6 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot, például metil-, etil-, izopropil-, n-butil-, s-butil-, izobutil-, t-butil-, n-amil-, s-amil-, n-hexil-, 2-etilbutil- vagy 4-metiIamil-csoportot jelent. Hasonlóképpen az 1 —4 szénatomos alkil-csoporton egyenes vagy elágazó 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-csoportot értünk, például metil-, etil-, izopropil-, n-propil-, n-butil-, izobutil-, s-butil-, t-butil-csoportot. Az 1—4 szénatomos hidroxialkil-csoporton és a 3-6 szénatomos aciloxialkil-csoporton az előbb felsorolt 1—4 szénatomos hidroxililletve aciloxi-csoporttal szubsztituált alkil-csoportot értjük. A 3-6 szénatomos alkenil-csoportok nem tartalmazhatnak közvetlenül a nitrogénatomhoz kapcsolódó —C=C csoportot. A 3—10 szénatomos cikloalkil-csoport 3—10 szénatomot tartalmazhat a gyűrűben, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, dklooktil- vagy adamantil-csoport. A 3—10 szénatomos cikloalkil-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport a fent említett 1-6 szénatomos alkilénhídhoz kapcsolódó telített gyűrűt jelent. Az adott esetben szubsztituált fenil-csoporton helyettesítetlen vagy egy vagy több olyan csoporttal helyettesített fenil-csoportot értünk, amelyek nem változtatják meg lényegesen az I általános képletű vegyületek gyógyászati aktivitását. Ilyenek például a halogénatom, a trifluormetil-, metil-, metoxi- vagy nitrocsoport. A 2—6 szénatomos karboxialkil-csoport karbonsav-csoporttal helyettesített 1—5 szénatomos alkil-csoportot jelent. Ilyenek például a karboximetil-, karboxietil-, karboxipropil- és a karboxibutil-csoport. A 2-4 nitrogénatomot, mint heteroatomokat tartalmazó 5-tagú heteroaril-csoportok, például pirazolii-, 1,2,3-triazolil- vagy 1,2,4-triazolíl- vagy tetrazolil-csoportot jelentenek. Ezek közül jelenleg a pirazolil-, az 1,2,4-triazolil- valamint a tetrazolil-csoport előnyösek. Az előnyösen előállított pirazolok a II általános képlettel jellemezhetők - ahol R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy adott esetben szubsztituált fenil-csoport és R4 a pirazol gyűrű egyik szénatomjához kapcsolódik és jelentése formil-, karboxil-, hidroxil-, 1—4 szénatomos hidroxilalldl-, 1-4 szénatomos alkil-, 3-10 szénatomos cikloalkií-, 3-6 szénatomos aciloxialkil- adott esetben szubsztituált fenil-csoport vagy halogénatom vagy hidrogénatom. Az acilamino-csoport előnyösen a pirazol gyűrű 3-as vagy 5-ös helyzetéhez kapcsolódik. Különösen érdekesek azok a II általános képletű pirazolok, ahol R3 1-4 szénatomos alkil-, például metíl-csoport, R4 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport és NR1 COR2 5-ös helyzetű szubsztituens, amelyben R1 3—6 szénatomos alkil-csoport, például n-butil-, n-hexil-csoport, allil- vagy benzil-csoport és R2 3-6 szénatomos alkil-csoport, például i-propil- vagy n-hexil-csoport, allil-, benzilvagy 3-5 szénatomos cikloalkil-csoport. Az előnyös 1,3,5-triazolok a III általános képlettel jellemezhetők - ahol Rs 1-4 szénatomos alkil-, vagy fenil-csoport és R6 az egyik nitrogénatomhoz kapcsolódó szubsztituenst, mégpedig hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent. Különösen azok a III általános képletű vegyültek érdekesek, amelyeknél R1 1-4 szénatomos alkil- vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált benzil-csoport és R2 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy benzil-csoport. Az előnyös tetrazolok a IV általános képlettel jellemezhetők - ahol R7 jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy benzil-csoport. A többi tetrazol nem igen stabil. Különösen érdekesek azok a IV általános képletű vegyületek, amelyeknél R7 a tetrazolgyűrű 2-es helyzetében kapcsolódó 1—4 szénatomos alkil-, például metil-csoport, R1 3-6 szénatomos alkil-, például hexil-csoport, R2 3-6 szénatomos cikloalkil-, például ciklopentilvagy ciklohexil-csoport vagy 3—6 szénatomos alkil-, például i-propil-csoport. A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket ügy állíthatjuk elő, hogy a) valamely V általános képletű alkil-vegyületet- ahol Ar és R1 jelentése a fenti — acilezünk, vagy b) valamely VI általános képletű acil vegyületet — ahol Ar és R2 jelentése a fenti - alkilezünk. Ha Ar tetrazolil-csoportot jelent, előnyös, ha az I általános képletű vegyület előállítása a b) változat szerint történik, mivel az V általános képletű tetrazolil-alkil-származékot nehéz előállítani a tetrazolil•gyűrű nitrogénatomjaival kapcsolatos kvaternerezési problémák miatt. Az V általános képletű vegyületek acilezését R2CO-X általános képletű savhalogeniddel végezhetjük - ahol X jelentése klór- vagy brómatom és R2 jelentése a fenti — savmegkötő, például piridín vagy trietilamin jelenlétében, előnyösen iners oldószer, például benzol, jelenlétében. Ha Ar triazolil-csoport, nem szükséges savmegkötőt vagy oldószert használni, általában az acilezést előnyösen savhalogeniddel végezzük magasabb hőmérsékleten. Az acilezést az V általános képletű alkil-származék megfelelő (R2 CO)20 képletű savanhidriddel történő melegítésével is végezhetjük iners oldószerben. Az 1 általános képletű imidazolok acilezését előnyösen Schotten-Baumann feltételek mellett, például savhalogeniddel, vizes nátrium-hidroxid jelenlétében végezzük. Ha olyan V általános képletű alkil-származékokat acilezünk, amelyeknél Ar szubsztituálatlan vagy csak nitrogénnel helyettesített nitrogénatomokat tartalmazó heterociklusos gyűrű, különösen a triászotok és tetrazolok esetében lehetséges a gyűrű nitrogénatomjainak acilezése és az exociklusos NHR1 csoport acilezése is. Ilyen esetben szükség esetén az acil-csoportot hidrolízissel, előnyösen a gyűrű nitrogénatomján történő hidrolízissel el lehet távolítani. Szakember számára nyilvánvaló, hogy sokféle feltétel mellett lehet acilezni, lásd például „The 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
