174185. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-származékok előállítására
17 174185 18 15-hidroxi-l 6-metil-l 6-metoxi-9-oxo-proszta-5-cisz, 10,13-transz-trién-l -sav-metil-észterek [(15 S, 16 S), (15 R, 16 S), (15 S, 16 R), (15 R, 16 R)] előállítása A) A 10. példa A) pontjában kapott lla,15- -bisz[(tetrahidro-pirán-2-il)-oxi]- 16-metil-l 6-metoxi-9-oxo-proszta-5-cisz, 13-transz-dién-l -sav-metilészter 300 milligrammját feloldjuk 2 ml 2 n oxálsav és 2 ml tetrahidro-furán elegyében, és utána 48 órán át 50°-on melegítjük. A reakcióelegyet szilárd nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, a maradékot savval mosott szilikagél oszlopon kromatografáljuk dietil-éter/hexán elegyet használva eluálószerként. így 150 mg gyakorlatilag tiszta terméket kapunk, amelynek optikai forgatóképessége: [a]2D = +48,2° (c=l,68, kloroform). B) Hasonló eljárás szerint, de kiindulási anyagként a 10. példa B) pontja szerint előállított 11 a, 15 -bisz[(tetrahidro-pirán-2-il)-oxi]-l 6-metil-l 6- -metoxi-9-oxo- proszta-5-cisz, 13-transz-dién-l-sav-metil-észtert alkalmazva a megfelelő izomer 15-hidroxi-l 6-metil-l 6-metoxi-9-oxo-proszta-5-cisz, 10,13-transz-trién-l-sav-metil-észtereket kapjuk. A vegyület optikai forgatóképessége: [a]j)° = +74,1° (c= 1,3, kloroform). A két másik diasztereoizomert ugyanilyen eljárással állítjuk elő kiindulási anyagként a 10. példa C) és D) pontja szerint előállított lla,15-bisz[(tetrahidro-pirán- 2-il)-oxi]-l 6-metil-l 6-metoxi-9-oxo-proszta-5-cisz, 13-transz-dién-1 -sav-metil-észtereket alkalmazva. 12. példa 13. példa 15-hidroxi-l 6-metoxi-9-oxo-proszta-5 -cisz- 10,13-transz-trién-l-savak és metil-észtereik [(15 S, 16 S), (15 R, 16 S), (15 S, 16 R) és (15 R, 16 R) izomerek] előállítása A 12. példa szerinti eljárást követve, és kiindulási anyagként a 9. példa A) pontja szerint előállított lla,15-bisz[(tetrahidro-pirán-2-il)-oxi]-16- metoxi-9-oxo-proszta-5-cisz,l 3-transz-dién-l -savak izomereinek keverékét használva 15-hidroxi-l 6-metoxi-9-oxo-proszta-5-cisz,l 0,13-transz-trién-l -sav megfelelő diasztereoizomereinek keverékét kapjuk. A keverék a következő jellemzőkkel rendelkezik: MMR-spektrum adatai: a legjellemzőbb abszorpciós csúcsok CDCl3-ban a következő - 6 egységekben kifejezett - frekvenciáknál találhatók: 3,47, 3,68, 3,8—4,3, 5-5,5, 6,16, 7,45. B) A 12. példa szerinti eljárást követve, és kiindulási anyagként a 9. példa B) pontja szerint előállított 1 la,l 5-bisz[(tetrahidro-pirán-2-il)-oxi]-l 6--metoxi-9-oxo- proszta-5-dsz,l 3-transz-dién-l -sav-metil-észtereinek keverékét használva, a 15-hidroxi-16-metoxi-9-oxo-proszta-5-dsz,l 0,13-transz-trién-l-sav-metilészter megfelelő diasztereoizomereinek keverékét kapjuk. A két diasztereoizomert preparatív vékonyréteg kromatográfiával választjuk szét (eluálószer hexán : etil-acetát), a termék a következő jellemzőkkel rendelkezik: a) kevésbé poláros termék: [“Id0 = +41,2° (c= 1,02, kloroform), b) polárosabb tennék: [ú]d° =+170,8° (c = 0,35, kloroform). Az előbbi példákban leírt eljárás szerint a következő I általános képletű vegyületeket állítottuk elő, és tetszés szerint szétválaszthatjuk őket sztereoízomer vegyületeikre. Reprezentatív biológiai vizsgálatok során a 2. példa B) pontjában leírt utolsó izomer ([«]d° = +31,7°) 100%-os vetélést okozó hatást mutatott terhes nőstény hörcsögökön, ha a terhesség 4—6. napján 0,5 mg/kg dózisban bőr alá adtuk be. A 9. példa A) pontjában leírt utolsó izomer ([“]d° = —46°) és a B) pontjában leírt utolsó izomer hosszú ideig fennmaradó vérnyomáscsökkentő hatást mutatott, ha anesztetizált kutyáknak és macskáknak intravénásán 3—10pg/kg dózisban adtuk be. A 2. példa A) és B) pontjaiban kapott két prosztánsav izomer keverékét kromatográfiás elválasztás előtt megvizsgáltuk anesztetizált kutyákon gasztrin elválasztást gátló hatásra a Bertaccini és mtsai. által a Jour. Pharmacol. 28, 360 (1974) és British J. Pharmacol. 52, 219 (1974) alatt leírt vizsgálati módszerrel. Mindkét keveréket hatásosnak találtuk 4-10 pg/kg dózisban. A 2. példa A) pontja szerint kapott keverék az izomerek kromatográfiás elválasztása előtt - in vitro - jó trachea relaxáns hatást mutatott 5 jugfml koncentrációban ilealis stimuláló hatás nélkül. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű vegyületek előállítására - ahol P az [a], [b] vagy [c] képletű csoportok valamelyikét jelenti, A jelentése -CH2 -CH2 - vagy cisz-CH=CH-csoport, B jelentése -CH2-CH2- vagy transz--CH=CH- csoport, R jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkil-csoport, R, 1-6 szénatomos alkil-csoport, tetrahidro-piran-2-il- vagy fenil-csoport, R2 jelentése el nem ágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-csoport, így metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, n-pentil- vagy n-hexil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, R, jelentése hidrogénatom, Rs jelentése hidroxil-csoport, vagy R4 és Rs együttesen oxo-csoportot jelentenek -5 10 15 20 25 30 ' 35 40 45 50 55 60 65 9
