174130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-acilamido-3-(5-oxo-6-hidroxi-4,5-tihidro-1,2,4-triazin-3-il-tiometil)-3-cefem-származékok előállítására
19 174130 20 -3-(4-metil-5-oxo- 6-hídroxi4,5-dihidro-l ,2,4-triazin-3-ütio)metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. NMR, DMSOd6-D20:Í7,60 és 7,45 (két b, 9H, aromás), 5,77 (d, 1H, 7a—H), 5,63 (s, 1H, 7—CH), 5,05 (d, 1H, 6a—H), 3,66 (m, 2H, 2-CH2), 3,40 (s, 3H, triazin N—CH3), és 3,17 ppm (s, 3H, CON(CH3)CO). 11. példa 10 ml száraz THF-hez hozzáadunk 379 mg (0,75 mmól) 7-(a-amino)fenilacetamido-3-(4-metil- 5 -oxo*6-hidroxi-4,5-dihidro-l ,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem4-karbonsavat és 586 mg (4,5 mmól) N-trimetilszililacetamidot. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Az oldódás befejezése után 1 ml propilénoxidot adunk az oldathoz és az egészet 0 °C-ra lehűtjük. Ezután 239 mg (1,03 mmól) N-(o-klórbenzoil)-N-{klórformil)metilamin 5 ml száraz THF-el készített oldatát adjuk cseppenként az elegyhez és az egészet 30 percig 0°C-on, majd 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 5 ml vizet adunk az elegyhez és a THF-t vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 50 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, a keletkező elegyet etilacetáttal mossuk és a vizes réteg pH-ját 1 n Sósavval 2,0-re csökkentjük. A megsavanyított vizes oldatot ezután 100 ml 6:1 arányú etilacetát-THF-eleggyel extraháljuk. A szerves réteget elkülönítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A keletkező hab alakú maradékot etüacetátban oldjuk és az oldathoz étert adunk. Ily módon 140 mg 7-a-[3~(2-klórbenzoil)-3- -metil-1 -ureido] feniacetamido-3-(4-metil-5-oxo~ 6-hi d ro xi -4,5-dihidro-l ,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsavat csapunk ki, amelyet szűréssel elkülönítünk: NMR, DMSO d6—D20: 7,54 és 7,41 (két b, 9H, aromás), 5,73 (d, 1H, 7a—H), 5,59 (s, 1H, 7-CH) 4,07 (m, 2H, 3-CH2), 3,58 (m, 2H 2-CH), 3,28 (s, 3H, triazin N-CH3), és 2,94 ppm (s, 3H, CON(CH3)CO). 12. példa 20 ml száraz THF-hez hozzáadunk 350 mg (0,695 mmól) 7-(a-amino)fenilacetamido-3-(4-metil- 5 -oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-l ,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsavat és ezt követően 786 mg (6 mmól) N-trimetilszililacetamidot. A keletkező elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük és eközben oldat keletkezik. Ezután 97,5 mg (0,71 mmól) furoil-2-izocianátot adunk az oldathoz és a reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 20 ml vizet adunk az oldathoz és az elegyet betöményítjük a zavarosodás kezdetéig, amikor is 40 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá. Ekkor az oldat átlátszó lesz és kétszer mossuk 50-50 ml etilacetáttal. A vizes réteget elkülönítjük és a pH-t 1 n sósavval 2,0-re csökkentjük. A réteget ezután 50—50 mi etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az etilacetátos kivonatokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és habszerű maradékká bepároljuk. A maradékot meleg etanolban oldjuk és az etanolos oldatot a zavarosodás megjelenéséig betöményítjük. Az így betöményített etanolos oldatot hűtjük és így 152 mg 7-a-(3-furoil-l-ureido) fenilacetamido-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-3-iltio) metil-3-cefem-4-karbonsavat különítünk el szűréssel. NMR, DMSO d6 : 8,03, 7,71 és 6,73 (mindegyik 1H, furoil), 7,46 (b, 5H, fenil), 5,78 (bm, 2H, 7a-H és 7-CH), 5,07 (d, 1H, 6a—H), 4,14 (b, 2H, 3—CHj), 3,61 (b, 2H, 2-CH2), és 3,32 ppm (s, 3H, triazin N-CH3). 13. példa 381 mg (1 mmól) 7-(lH-tetrazolilacetamido)-3- -acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav,200 mg (1,2 mmól) 3-merkapto-4-metil-5-oxo-6-hidroxi4,5-dihidro-1,2,4-triazin és 1,25 mmól nátriumhidrogénkarbonát elegyét készítjük el 30 ml 7-es pH-jú puffer■oldattal. Az elegy egy kis része szilárd alakban oldatlanul marad, a kapott elegy pH-ja körülbelül 6,6 lesz. Az elegyet körülbelül 64 °C-ra melegítjük, az első óra folyamán a pH 7,5-re növekszik és utána fokozatosan csökken körülbelül 6,7-re. A melegítést további 5 óra hosszat folytatjuk, de ezalatt semmiféle pH-változás nem történik. Ezután az elegyet lehűtjük, etilacetát adagolásával rétegeket alakítunk ki és az elegy pH-ját 20%-os sósavval 2,7-re csökkentjük. A szerves réteget elkülönítjük és a vizes réteget azután további etilacetáttal mossuk. Az eredeti etilacetátos réteget, valamint a mosásból eredő etilacetátot egyesítjük és az egészet magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ily módon 100 mg 7-(lH-tetrazolilacetamido)-3- (4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l ,2,4-triazin-3-iltio) metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk, amelynek az olvadáspontja 192—194 C. UVXmax 273 (epszilon = 14,900). Elemzés C15Hi5N906S2 képletre: Számított: C = 37,42%, H = 3,14%, N =26,18%, Talált: C = 37,20%, H = 3,26%, N = 25,96%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
