174130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-acilamido-3-(5-oxo-6-hidroxi-4,5-tihidro-1,2,4-triazin-3-il-tiometil)-3-cefem-származékok előállítására
21 174130 22 50 ml száraz tetrahidrofuránhoz (THF) hozzáadunk 1,85 g (5 mmól) 7-amino-3-(4-metil-5-oxo-6- -hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-ce- 5 fem-4-karbonsavat és 3,6 ml (15 mmól) N,0-bisz-trimetilszililacetamidot. Az elegyet addig keverjük, ameddig az oldódás teljes nem lesz. Az oldatot ezután -20 °C-ra hűtjük. Külön edényben 1,97 g (5,5 mmól) N-(2-metoxi- 10 karbonil-l-metiletil)-4-trimetilszililoxifenilglicin-nátriumsót hozzáadunk 0,085 g (0,5 mmól) trimetilszililszukcinimid 75 ml száraz tétrahidrofuránnal készített oldatához. A kapott elegyhez ezután 6 csepp N,N-dimetilbenzilamint adunk. A keletkező 15 szuszpenziót ezután —15 °C-ra hűtjük és keverés közben 0,52 g (5,5 mmól) klórhangyasav-metilésztert adunk hozzá. Az elegyet 15 percig -15°C-on keverjük és a fenti cefalosporin-magot tartalmazó vegyület oldatát hozzáadjuk. A kapott reakció- 20 elegyet 2 óra hosszat -20 °C-on keverjük, majd a keverést 1 óra hosszat szobahőmérsékleten folytatjuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a reakcióelegyben körülbelül 60% kívánt termék és 40% kiindulási cefa- 25 losporin-vegyület van. A reakcióelegy feldolgozásánál 10 ml metanolt adunk az elegyhez, majd a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szűrlethez ezután 10 ml vizet adunk és az egészet 15 percig keverjük, majd 30 a keletkező csapadékot szűréssel elválasztjuk. A szűrletet vákuumban körülbelül 40 ml-re bepároljuk és a tömény elegyet éjszakán át hűtőszekrényben hűtjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. 35 A kapott csapadékot 15 ml vízbe bekeverjük és az elegy pH-ját 3 csepp tömény sósavval 1,1-re állítjuk. A savas elegyet ezután öt percig keverjük és az oldhatatlan részt szűréssel elkülönítjük. A szűrlet pH-ját nátriumhidroxiddal 3,0-ra emeljük és 40 az elegyet 10 percig keverjük a jeges fürdő hőmérsékletén, majd a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szűrlethez 1 térfogatnyi izopropilalkoholt adunk és az elegyet körülbelül 10 ml-re bepároljuk vákuumban. A tömény oldatot jeges 45 fürdőben 15 percig keverjük és a keletkező csapadékot elkülönítjük szűréssel. Ily módon 73 mg 7-(a-amino4-hidroxifenil)acetamido-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l ,2,4-triazin- 3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. 50 NMR, TFA d[ : 7,29 (q, 4H, p-hidroxifenil), 5,86 (d, 1H, 7a—H), 5,52 (s, 1H, 7-CH), 4,48 (q, 2H, 55 3—CH2), és 3,8-3,54 ppm (b, 5H, triazin N—CH3 és 2—CH2). 60 15. példa 25 ml száraz THF-hez hozzáadunk 252 mg (0,5 mmól) 7-(a-amino)fenilacetamido-3-(4-metil-5- -oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-iltio)- 65 14. példa metil-3-cefem-4-karbonsavat és 650 mg (5 mmól) N-trimetilszililacetamidot. Az elegyet körülbelül 3 óra hosszat keverjük, ezalatt az oldódás végbemegy. Az oldatot ezután 0 °C-ra hűtjük és 76 mg (0,5 mmól) N,N’-dimetil-N-(klórformil)karbamidot adunk hozzá. A kapott elegyet körülbelül 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és utána vákuumban bepároljuk. Ily módon olajos anyagot kapunk, amelyhez 20 ml vizet adunk és a keletkező elegy pH-ját vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat segítségével 8,0-ra állítjuk. Az elegyet ezután etilacetáttal mossuk és a vizes réteg pH-ját 2,0-re hagyjuk csökkenni 1 n sósav hozzáadása után. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. Ily módon 118 mg 7-a-[3-(N-metilkarbonilamino)-3-metil-l -ureido]fenilacetamido-3-(4-metil- 5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l ,2,4-triazin-3-iltio^ metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. NMR, DMSOd6—CD3OD: 7,43 (b, 5H, C6Hs), 5,76 (d, 1H), 7a—H), 5,61 (s, 1H, C6Hs-CH), 5,05 (d, 1H, 6a—H), 4,16 (m, 2H, 3—CH2), 3,64 (b, 2H, 2—CH2), 3,39 (s, 3H, triazin N-CH3), 3,15 (s, 3H, CO-N(CH3)-CO), és 2,75 ppm (s, 3H, CONH(CH3). 16. példa 25 ml száraz THF-hez hozzáadunk 554 mg (1,1 mmól) 7-(a-amino)fenilacetamido-3-(4-metil-5- -oxo-6-hídroxi4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-iltío)metil-3-cefem4-karbonsavat és 650 mg (5 mmól) N-trimetilszililacetamidot. Az elegyet 3 óra hosszat keverjük, ezalatt az oldódás végbemegy. Az oldatot ezután 0 °C-ra hütjük és 650 mg (5 mmól) 1-klórformilimidazolidin-2-ont adunk hozzá. A kapott elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, amelyet 1 órás szobahőmérsékleten való keverés követ. Ezután 2 ml vizet adunk az elegyhez és utána vákuumban bepároljuk. Ekkor olajat kapunk, amelyhez 25 ml vizet adunk és az elegy pH-ját nátriumhidrogénkarbonáttal 7,5-re növeljük. Az oldatot etilacetáttal mossuk és a vizes réteget 1 n sósavval 1,8 pH-ra savanyítjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és metanollal trituráljuk, majd a metanolban nem oldódó részt szűréssel leválasztjuk. A keletkező metanolos oldatot vákuumban lassan bepároljuk. Ekkor olajos terméket kapunk, amelyhez 25 ml vizet adunk és az elegy pH-ját nátriumhidrogénkarbonáttal 7,5-re emeljük. Az oldatot etilacetáttal mossuk és utána a vizes réteget 1 n sósavval 1,8 pH-ra savanyítjuk. A keletkező szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk és metanollal trituráljuk, a metanolban oldhatatlan részt pedig kiszűrjük. A 11
