174130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-acilamido-3-(5-oxo-6-hidroxi-4,5-tihidro-1,2,4-triazin-3-il-tiometil)-3-cefem-származékok előállítására
27 174130 28 adunk, csapadékkiválás azonban nem történik. Ezután az elegyet vákuumban körülbelül 10 ml-re betöményítjük, majd a koncentrátumhoz 100 ml 6 :1 arányú etilacetát-THF-elegyet, majd 50 ml vizet adunk. Az elegy pH-ját nátriumhidrogénkarbonát hozzáadása útján 7,0-re állítjuk be. A vizes réteget ezután elkülönítjük a szerves rétegtől és a vizes réteg pH-ját 1 n sósavval 2,0-re állítjuk. Az elegyet ezt követően szűrjük és a szilárd anyagot izopropilalkohollal mossuk és szárítjuk. Ily módon 382 mg 7-[a-(3-metánszulfonilimidazolidin- 2-on-l-ilkarbonilamino)-4-hidroxifenilacetamido]-3-(4-metil-5- -oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l ,2,4- triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. NMR, TFA di : 7,27 (q, 4H, p-hidroxifenil), 5,90 (d, 1H, 7a-H), 5,73 (s, 1H, 7—CH), 5,19 (d, 1H, 6a—H), 4,46 (q, 2H, 3-CH2), 4,08 (b, 4H, N-CH2-CH2-N), 3,7-3,5 (b, 5H, 2—CH2 és triazin N-CH3), és 3,44 ppm (s, 3H, SO2CH3). 24. példa A 22. példában leírt módon járunk el és 1 mmól cefalosporin vegyületet 151 mg (1 mmól) N-klórformil-N,N’-dimetilkarbamiddal reagáltatunk nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében a 22. példában használt trietilamin helyett és ily módon 154 mg 7-[a-(3 -metilaminokarbonil-3-metil-l -ureido)-4-hidroxifenilacetamidol-3-(4-metil-5-oxo- 6-hidroxi4,5-dihidro-1,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. NMR, DMSO d6—D20: 7,08 (q, 4H, p-hidroxifenil), 5,72 (d, 1H, 7a—H), 5,41 (s, 1H, 7-CH) 5,03 (d, 1H, 6a-H), 4,1 (m, 3—CH2), 3,36 (s, 3H, triazin N-CH3), 3,13 (s, 3H, CO-N-(CH3)-CO), és 2,73 ppm (s, 3H, CONH(CH3). 25. példa A 24. példában leírt módon járunk el, de acilező szerként l-klórformilimidazolidin-2-ont használunk és ily módon 120 mg 7-[a-(imidazolidin-2-on-1 -ilkarbonilamino)4-hidroxifenilacetamido]- 3-{4- -metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. NMR, DMSO d6-D20: 7,13 (q, 4H p-hidroxifenil), 5,79 (d, 1H, 7a—H), 5,51 (s, 1H, 7-CH), 5,06 (d, 1H, 6a—H), és 3,39 ppm (s, 3H, triazin N-CH3). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű új 7-acilamido-3-(5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4- t r i azi n - 3 - i 1 - tiometil)-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására - e képletben R! rövidszénláncű-alkil-csoport, R2 hidrogénatom vagy egy sóképző kation, O II R hidrogénatom vagy egy R’-C— csoport, ahol R’ hidrogénatom, egy (a) általános képletű csoport, ahol a és a’ egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy hidroxil-csoport, Z jelentése oxigén- vagy kénatom, és m értéke 0, vagy R’ egy alábbi képletű csoport: P-CHI Q ahol P 2-tienil-, vagy valamely (b) általános képletű fenil-csoport, ahol a és a’ jelentése az előzőekben megadott, Q hidroxil-, amino- vagy NHY csoport, amelyben Y terc-butiloxikarbonil-csoport, továbbá egy O R’” O Il I 1-C-N-------------C-V képletű csoport, ahol R’” hidrogénatom vagy Ci -C3-alkil-csoport, és V halogénfenil-, furil-, mono- vagy di-^ —C3-alkil)-amino-csoport, vagy R’” és V együtt egy heterociklusos csoportot alkot, ahol R’” egy olyan —(CH2)n- csoport, amelyben n értéke 2, és V egy olyan —NR”” képletű csoport, amelyben R”” hidrogénatom vagy metánszulfonil-csoport, vagy R’ egy R”-CH2- csoport, ahol R” 2-tienil- vagy 1 -tetrazil-csoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű 7-acilamido-3 -acetoximetil-3-cefem-4-karbonsa v-vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fenti, egy (c) általános képletű triaziniltio-származékkal, ahol Ri a fent megadott jelentéssel rendelkezik, reagáltatunk, és az olyan kapott vegyületet, ahol R hidrogénatom vagy Q amino-csoport, kívánt esetben acilezzük és kívánt esetben az amino- és/vagy karboxilvédő-csoportokat eltávolítjuk. (Elsőbbsége: 1975. június 10.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 7-amino-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-1,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsav 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
