174130. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-acilamido-3-(5-oxo-6-hidroxi-4,5-tihidro-1,2,4-triazin-3-il-tiometil)-3-cefem-származékok előállítására
23 174130 24 kapott metanolos oldatot vákuumban lassan bepároljuk, ekkor csapadékot kapunk, amelyet szűréssel elkülönítünk és szárítunk. Ily módon 92 mg 7-a-(imidazolidin-2-on-l -il-karbonilamino)fenilacetamido-3-(4-metil-5-oxo-hidroxi-4,5-dihidro- 1,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. NMR, DMSO d6 —D2O: 7,50 (b, 5H, C6HS), 5,75 (d, 1H, 7a—H), 5,60 (s, 1H, C6H5CH), 5,02 (d, 1H, 6a—H), és 3,36 ppm (s, 3H, triazin N—CH3). 17. példa 20 ml száraz THF-hez hozzáadunk 554 mg (1,1 mmól) 7-(a-amino)fenilacetamido-3-(4-metil- 5 -oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l ,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-4-karbonsavat és 650 mg (5 mmól) N-trimetilszililacetamidot. Az elegyet körülbelül 3 óra hosszat keverjük, ekkor az oldódás megtörténik. Az oldatot ezután 9 °C-ra hűtjük és 339 mg (1,5 mmól) l-klórformil-3-metánszulfonil-imidazoli din-2-ont adunk hozzá. A reakdóelegyet körülbelül 30 percig 0 °C-on és utána 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 ml vizet adunk az elegyhez, utána pedig vákuumban bepároljuk. A kapott olajhoz 25 ml vizet adunk és az elegy pH-ját nátriumhidrogénkarbonát hozzáadása útján 7,5-re állítjuk be. Az oldatot ezt követően etilacetáttal mossuk, a vizes réteget elkülönítjük és 1 n sósavval 1,8-as pH-ra savanyítjuk. A kivált szilárd csapadékot szűréssel elválasztjuk és szárítjuk. Ily módon 416 mg 7-a-(3-metánszulfoníIimidazolidin-2-on-1 -ilkarbonilamino)fenilacetamido-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihidro-l,2,4-triazin-3- -iltio)metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. NMR, DMSO d6—D20: 7,47 (b, 5H, C6Hs), 5,75 (d, 1H, 7a—H), 5,71 (s, 1H, C6HsCH), 5,02 (d, 1H, 6a—H), 3,87 (b, 4H, N-CH2-CH2-N), és 3,37 ppm (b, 6H, triazin N-CH3 és S02CH3). 18. példa 20 ml száraz tetrahidrofuránhoz (THF) hozzáadunk 1,53 g (10 mmól) hidroxibenzoltriazolt és 2,57 g (10 mmól) a-(terc-butoxikarbonilamino)tien-2-il-ecetsavat. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 2,06 g (10 mmól) N,N’-diciklohexilkarbodiimidet. Az elegyet jeges fürdőben hűtés közben 2,75 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután gyorsan szűrjük és a szilárd részt 10 ml száraz THF-el mossuk. A szűrletet összegyűjtjük és jeges fürdőben tartjuk. 60 ml THF-hez, amely 9,8 g (75 mmól) N-trimetüszililacetamidot tartalmaz, hozzáadunk 3,73 g (10 mmól) 7-amino-3-(4-metü-5-oxo-6-hidroxi-4,5-dihi dro-1,2,4-triazin-3-iltio)metil-3-cefem-karbonsavat. Az elegyet keverjük és az oldódás 1 óra alatt körülbelül teljes lesz. A keletkező oldatot jeges fürdőben keverjük és 15 perc után gyorsan hozzáadjuk a fenti szűrlethez, amely az acilező-szert tartalmazza. A kapott elegyet jeges fürdőben való hűtés közben 30 percig és utána 32 °C-on 3 óra hosszáig keverjük. A keletkező barna színű oldatot keverés közben gyorsan jeges vizbe öntjük, étert adunk hozzá és a vizes fázis pH-ját 8,2-re állítjuk be. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist további éterrel mossuk. A vizes fázist ezután rotációs bepárlóban bepároljuk a maradék éter eltávolítása érdekében. A kapott vizes oldathoz jeget adunk és az elegyet gyorsan keverjük, miközben a pH-t 1 n sósavval 1,8-ra állítjuk. A keletkező elegyet szűrjük és a szilárd anyagot híg sósavval (pH =1,8) mossuk, levegőn szárítjuk és utána vákuumban való szárítás következik. Ily módon 4,16 g 7-[a-(terc-butoxikarbonilamino)tien-2-ilacetamido]-3-(4-metil-5-oxo-6-hidroxi- 4,5-dihidro-l ,2,4- -triazin-3-iltio)metil-3-cefem4-karbonsavat kapunk lialvány, sárgásbarna csapadék alakjában. NMR, TFA dt : 7,97, 7,48 és 7,17 (m, 3H, tienil), 5,86 (b, 2H, 7a-H és 7-CH), 5,21 (b, 1H, 6a—H), 4,44 (q, 2H, 3-CH2), és 2,7—3,5 ppm (b, 5H, 2-CH2 és triazin N—CH3). 19. példa Egy keverővei felszerelt edénybe beviszünk 1,60 g 18. példa szerinti terméket. Az edényt azután jég-aceton-elegyben hűtjük, majd gyors ütemben 60 ml trifluoreoctsavat adunk az edénybe. A keletkező elegyet 15 percig keverjük, ezalatt bekövetkezik a teljes oldódás. Az elegy vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata (TLC) azt mutatja, hogy a reakció teljes. A reakdóelegyet ezután rotádós bepárlóban bepároljuk, ekkor gumiszerű anyagot kapunk, amelyhez 60 ml etilacetátot adunk, az elegyet keverjük, porlasztjuk és a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, etilacetáttal mossuk és levegőn szárítjuk. Ily módon 1,55 g világosbarna port kapunk, amelyhez 75 ml víz és 10 ml etanol elegyét adjuk. Az elegyet keverjük és a pH-t 1,4-re állítjuk, majd szűrjük és a szűrlet pH-ját 3,7-re állítjuk be. A kapott elegyet ismét szűrjük, a keletkező csapadékot elkülönítjük és híg savval (pH = 3,8) mossuk. A szűrlethez izopropilalkoholt adunk és az egészet Ids térfogatra betöményítjük rotádós bepárlóban. A maradékhoz újabb izopropilalkoholt adunk és a kapott elegyet szűrjük. A szűrőn maradt szilárd anyagot 1 :1 arányú víz-izopropilalkohol-eleggyel mossuk és a pH-t 3,8-as értéken tartjuk. A kapott szilárd anyagot szárítjuk és így 280 mg 7-[a-(amino)tien-2-ilacetamido]-3j(4-metil-5-oxo-6-hidroxi- 4,5-dihidro-l ,2, 4-triazin-3-iltio)metil'3-cefem-4-karbonsavat kapunk. NMR, DMSO d6—D2 O: 7,59, 7,25 és 7,08 (m, 3H, tienil), 5,66 (d, 1H, 7a—H), 5,38 (s, 1H, 7-CH), 4,99 (d, 1H, 6a—H), és 3,28 ppm (bs, 3H, triazin N—CH3). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
