174118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új n-(2-hidroxi-etil)-nikotinamid-salétromsavészter és sói előállítására
9 174118 10 és az artériás véráramlásban. Ezzel ellentétben a hatóanyagot hidroklorid alakjában tartalmazó tabletta nyelvalatti beadása után a koszorúér véráramlása semmi lényeges növekedést nem mutatott. Ha az 1. vagy 2. példa szerint előállított vegyületet szabad alakjában vagy hidroklorid alakjában 50/rg/kg vagy ennél nagyobb mennyiségben intraduodenálisan beadtuk, a koszorúér véráramlásának nyilvánvalóan hosszú ideig tartó növekedését figyeltük meg. A kísérleti eredményekből következik, hogy a találmány szerinti vegyületet különféle gyógyszerkészítményként, például parenterális injekciós folyadékként vagy perorális beadás céljára kapszula, tabletta, granulátum vagy por alakjában vagy nyelvalatti beadásra alkalmas alakban használhatjuk. Ezzel szemben a nitroglicerin a gyomor-bélrendszer falán át nem szívódik fel, és ezért csak nyelvalatti beadásra alkalmas alakban használható. 3. kísérlet Intravénásán beadott, 30-40 mg/kg pentobarbital-nátriummal érzéstelenített, ivarérett, korcs kutyák mellkasát, Bird-féle légzőkészüléket használva, oxigén lélegeztetés közben megnyitottuk. A bal koszorúér tövének egyik ágába a központ felé mutató irányban katétert iktattunk be, és kontrasztanyagot, például Conlaxin H vagy Angioconcrei kereskedelmi néven ismert közeget injektáltunk a katéteren át. A bal koszorúér morfológiai változását a vegyület injektálása előtt és után 35 mm-es mozifilmet használva fényképeztük. A fényképek elemzéséből azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületet 100/jg/kg vagy ennél nagyobb adagmennyiségben intravénásán beadva, a koszorúér jelentősen tágult. 4. kísérlet Pentobarbital-nátriummal intravénásán érzéstelenített, korcs kutyákat használva, ugyanolyan előkészítést végeztünk, mint a 2. kísérletben. A koszorúér bal, elülső, leszálló ágát vagy köríves ágát mechanikai úton elszorítottuk, vagy elzártuk, a központtól távolabbra eső ponthoz elektromágneses áramlásmérő szondát kapcsoltunk, hogy a szív ischaemiás tüneteit kísérletileg előidézzük, majd megfigyeltük az 1. példa szerint előállított vegyületnek az előidézett tünetekre gyakorolt hatását. Nem teljes elszorítás körülményei között a koszorúér véráramlása kissé erősödött, amikor az 1. példa szerint előállított vegyületet 100 Mg/kg vagy ennél kisebb mennyiségen intravénásán beadtuk, míg viszont amikor 2S0 pg/kg-nál nagyobb mennyiségben injektáltuk, a koszorúér véráramlása kissé gyengült. A találmány szerinti vegyület beadása után az elektrokardiogram ST kiemelkedése a sav ischaemiás részén szemmelláthatóan javult, és Ugyanakkor azt is megfigyeltük, hogy az ferfinefn«*« túszén a szívkamra tenziója újra Teljes ^záródás körülményei között a találmány szerinti vegyület beadása után sem az elektrokardiogram ST kiemelkedése, sem a szívkamra tenziója az ischaemiás rész középpontján nem javult, de az ischaemiás részt körülvevő pontokon a javulás felismerhető volt. Hasonlóképpen ha a 2. példa szerint előállított vegyület szabad alakját 10 mg mennyiségben tartalmazó tablettaként nyelv alatt beadtuk, akkor a koszorúér véráramlása erősödött, és az elektrokardiogram ST hulláma, valamint a szívkamra tenziójának csökkenése javult. 5. kísérlet I. Tengerimalacból izolált ízlelőszemölcs izmot 1,8 mmól kalciumot és 2,7 mmól káliumot tartalmazó, oxigénnel telített 30 °C-os Tyrode-oldattal töltött szervfürdőbe helyeztünk. Az izomrost egyik végét a szervfürdőhöz rögzítettük, a másik végét fonal segítségével tenzométerrel kötöttük össze. Megfigyeltük az 1. példa szerint előállított vegyületnek az izom összehúzódási erejére gyakorolt hatását úgy, hogy 20 Volt, 5 msec, 1 Herz nagyságú elektromos ingert ezüst-ezüstklorid elektróddal vittünk át az izomra. A vegyületnek a kalciumionnal vagy izoproterenollal szemben mutatott antagonisztikus hatását szintén megvizsgáltuk. A kísérleti eredményekből arra következtettünk, hogy az ízlelőszemölcs izomnak elektromos ingerrel kivátott összehúzódását a találmány szerinti vegyület 1 jtig/ml-nél nagyobb koncentrációban gátolja, és az ilyen gátlásra a kalcium-ion antagonisztikus hatást gyakorol. Másrészt, ha izoproterenolt 0,08 fig/ml koncentrációban alkalmaztunk, akkor az ízlelőszemölcs izomrostja fokozott ingerlékenységet mutatott, és egyetlen elektromos ingerre két vagy még több szabálytalan összerándulás jelentkezett. Ilyen körülmények között az oldathoz a találmány szerinti vegyületet 2 /rg/ml-nél nagyobb koncentrációban hozzáadva, a túlságos ingerlékenységet meg lehetett gátolni. « II. Kutya koszorúeréből izolált spirális szalagcsíkot kalciumionmentes Lock-oldattal töltött szervfürdőbe helyeztünk. A szalag egyik végét a szervfürdőhöz rögzítettük, és a másik végét tenzométerhez kapcsoltuk. A 43 mmól káliumiont és 1 mmól kalciumiont tartalmazó oldat polarizációja a szalag összehúzódását váltotta ki, és azt a hatást tanulmányoztuk, amelyet az 1. példa szerint előállított vegyület erre az összehúzódásra gyakorol. A kísérlet eredményei azt mutatják, hogy a káliumion depolarizációjával kiváltott összehúzódást a találmány szerinti vegyület gátolja, és ezt a gátló hatást kalciumion hozzáadása csökkenti. ül. Kísérleti állatként pentobarbital-nátriummal érzéstelenített kutyát használva, a 2. kísérlet I. szakasza szerint vizsgáltuk a kalciumionnak a koszorúér véráramlására gyakorolt hatását. A találmány szerinti vegyület beadásával kiváltott koszorúér véráramlás-növekedését a nagyobb kalciumion mennyiség hozzáadása gátolta. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
