174118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új n-(2-hidroxi-etil)-nikotinamid-salétromsavészter és sói előállítására
7 174118 8 Eredmények I. Intravénás beadás a) Változás a koszorúér véráramlásában A vizsgálandó vegyületet 10/ig/kg vagy ennél nagyobb adagmennyiségben intravénásán beadva, 10—20 másodperc múlva a diasztolés koszorúér véráramlás növekedni kezdett. A szisztolés koszorú* ér áramlását 250 jug/kg vagy ennél nagyobb adagmennyiség közvetlenül a beadást követő átmeneti csökkenés után fokozta. A koszorúér áramlásának középértéke a vizsgált vegyület beadása után tartós növekedést mutatott. Az 1. és 2. ábrákon a koszorúér áramlásának növekedését a maximális százalékos változásként és időtartamként kifejezve és a beadás előtti értékhez viszonyítva tüntetjük fel. A találmány szerinti vegyületet még 10 jug/kg csekély mennyiségi intravénásán beadva is, jelentékeny koszorúér-áramlásnövekedést észleltünk, és az 500 jug/kg intravénás adag olyan erős növekedést okozott, hogy hatásos vérbőségnek tűnt. Ebben az utóbbi esetben a koszorúér áramlásának erősödése közel 3 óra hosszat tartott. A találmány szerinti vegyület hatása, különösen a hatás tartóssága tekintetében felülmúlta a nitrogücerin hatását. b) Változás a bal szívkamra tenziójában Amint a 3. ábrán látható, a bal szívkamra tenziója az 50 jrg/kg vagy ennél nagyobb adagmennyiség intravénás beadása után kissé csökkent. Ez a csökkenés a vizsgált adagmennyiség határai között azonos volt a nitrogücerin által előidézett csökkenései. A maximális százalékos csökkenés azonban 500 jrg/kg intravénás adag hatására 33% vagy ennél kisebb volt. c) Változás a szívverés sebességében Amint a 4. ábrán látható, a találmány szerinti vegyület egészen 20 jug/kg intravénás adagmennyiségig csaknem semmi változást nem okozott a szívverés sebességében, viszont 50 jug/kg vagy ennél nagyobb intravénás adagmennyiség beadása a mennyiségtől függően csekély csökkenést okozott, és ez a csökkenés 500 jug/kg intravénás adagmennyiségnél elérte a 17%-ot. Ezzel szemben a nitrogücerin adagolása lOjug/kg-nál nagyobb mennyiségben fokozta a szívverés sebességét. d) Változás az elektrokardiogramban Amint az 5. és 7. ábrákon látható, az 1. példa szerint előáüított vegyületet 50 /rg/kg-nál nagyobb mennyiségben intravénásán beadva, a PP és QIc hullámok az adagmennyiségtől függően hosszabbodnak, míg a PQ. hullám egészen lOOOpg/kg intravénás adagmennyiségig csaknem semmi változást nem mutat. e) Változás a szisztémás vérnyomásban Amint a 8., 9. és 10. ábrákon látható, ha a vizsgált vegyületet 50jug/kg-nál nagyobb mennyiségben intravénásán beadtuk, az adagmennyiségtől függően a szisztémás vérnyomás jelentékeny csökkenését észleltük. A találmány szerinti vegyületnek a vérnyomásra gyakorolt hatása nem erősebb, mint a nitrogücerin hatása, de a nitrogücerinnel előidézett hatásnál hosszabb ideig tart. f) Változás az artériás vérnyomásban Amint a 11. és 12. ábrákon látható, az 1. példa szerint előálütott vegyületet 10 jug/kg vagy ennél nagyobb mennyiségben intravénásán beadva, az adagmennyiségtől függően az artériás véráramlás kevéssé növekedett. 500 jrg/kg intravénás adagmennyiségnél a százalékos növekedés elérte a maximális 40%-ot, de nem tartott olyan hosszú ideig, mint a koszorúér véráramlásának növekedése. g) Változás a vese és a comb véráramlásában Az 1. példa szerint előálütott vegyületet 100—250 jug/kg intravénás adagmennyiségben beadva, azt találtuk, hogy a szisztémás vérnyomás csökkenése eüenére a vese és a comb véráramlása fokozódott. A vese és a comb véráramlása növekedésének mértéke és tartóssága azonban kisebb volt, mint a koszorúér véráramlásáé. A fentiek szerint kapott kísérleti eredmények igazolták azt, hogy a találmány szerinti vegyületnek a koszorúér véráramlásának erősítésére gyakorolt hatása messze felülmúlja a nitrogücerin hatását, és ezenfelül a találmány szerinti vegyület csökkenti a vérnyomást, a szívverés sebességét mérsékÜ, és csökkenti a szív tenzióját, ami még nagy adagmennyiségek esetében sem volt túlságosan nagy. Ezenfelül az a tény, hogy a találmány szerinti vegyület nem zavarja a szív ingervezetését — amint ez az elektrokardiogram meg nem hosszabbodott PQ huUámán látható — arra mutat, hogy ez a vegyület az ischaemiás szívbetegségnek nagyon hasznos gyógyszere lehet. A találmány szerinti vegyületet magas vérnyomás eüeni gyógyszerként vagy perifériás értágítószerként használhatjuk, mert hosszú ideig tartó hatása van, magas vérnyomás eüeni hatása enyhe, és a combban és vesében levő véredényeket tágító hatása van, valamint az ischaemiás szívre kedvező hatást gyakorol. n. Perorális és nyelvalatti beadás A 2. példa szerint előálütott vegyületet egyenkint 1—10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettában kutyáknak nyelv alatt adtuk be. Mintegy 2 perccel a beadás után a koszorúér véráramlása nyilvánvalóan növekedett. Ez a vegyület 10 mg adagmennyiségben csaknem semmi változást nem akozott a szisztémás vérnyomásban, a szív tenziójában 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
