174097. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-2hidroxipropán diszybsztituált fenoléter-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 174097 18 propilénglikolt, szuszpendálószereket, például etoxilezett izosztearilalkoholokat, polioxietüénszorbit- és -szorbitánésztereket, mikrokristályos cellulózt, alumíniummetahidroxidot, bentonitot, agar-agart és tragantot, valamint az említett anyagok keverékeit. A fenti gyógyszerkészítmények még tartalmazhatnak színezőanyagokat, konzerválószereket, valamint szag- és ízjavító adalékanyagokat, például borsmentaolajat és eukaliptuszolajat, valamint édesítőszereket, például szacharint. A fentiekben említett gyógyászati készítmények előnyösen mintegy 0,1-99,5, célszerűen 0,5-95 súly%-ban tartalmazzák a terápiás hatóanyagokat. A fenti gyógyászati készítmények a találmány szerinti hatóanyagokon kívül még tartalmazhatnak egyéb gyógyszerhatóanyagot is. A fenti gyógyászati készítményeket a szokásos módon ismert módszerekkel állítjuk elő, például úgy, hogy a hatóanyag(ok)at elkeverjük a hordozóanyag(ok)al. A hatóanyagokat, vagy a gyógyászati készítményeket alkalmazhatjuk lokálisan, orálisan, parenterálisan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan, előnyösen parenterálisan, főleg intravénásán és intramuszkulárisan. Mind az ember- mind az állatgyógyászatban általában előnyösnek mutatkozott, ha a találmány szerinti hatóanyagokat összesen 0,1-10,0, előnyösen 0,5—5,0 mg/testsúly kg mennyiségben adagoljuk 24 óránként, adott esetben az említett mennyiséget három részben adagolva, mert ezzel a mennyiséggel többnyire elérjük a kívánt eredményt. Egy egységnyi adag a találmány szerinti batóanyag(ok)ból előnyösen mintegy 0,5-5,0, célszerűen 0. 1-1,0 mg/testsúly kg-ot tartalmaz. Ennek ellenére előfordulhat, hogy el kell térnünk az említett adagolástól, nevezetesen a kezelendő egyed fajtájától és testúlyától, a betegség fajtájától és súlyától, a készítményféleségtől, és a kezelés módjától, az adagolás időpontjától és időtartamától függően, így egyes esetekben beérhetjük az előbb említett minimum-adagnál kevesebbel is, míg más esetekben még a maximumnál is többet kell alkalmaznunk. Az esetenként szükséges optimális adagolást és a hatóanyag alkalmazási módját minden szakember, szakismerete alapján, könnyen meghatározhatja. A találmány szerinti vegyületek előállítási eljárását a következő példák szemléltetik minden korlátozó jelleg nélkül: 1. példa (1. képlet) (a/1. eljárásváltozat) l-(2-Etoxi-5-transz-propenil-fenoxi)-2-hidroxi-3-difenilmetilamino-propán 117 g (2-etoxi-5-transz-prcpenil-fenoximetil)-oxiránt feloldunk 400 ml izopropanolban, majd hozzáadunk 91,5 g difenilmetilamint. A reakcióelegyet ezután 5 órán keresztül forraljuk visszafolyatás közben. Lehűlés után a kapott reakcióoldatot vákuumban bepároljuk mintegy a felére és kongóvörös-indikátorra savanyítjuk sósavgázzal telített éter segítségével. További vízmentes éter adagolására színtelen kristályok alakjában kikristályosodik 166 g (73%) l-(2-etoxi-5-transz-propenil-fenoxi)-2- -hidroxi-3-difenilmetilamino-propán-hidroklorid. Metanol-víz-elegyből történő átkristályosítás után az op.: 145-146 °C. A hidrokloridból ammóniumhidroxid-oldattal felszabadított bázis, petroléteres átkristályosítás után 75—76 °C hőmérséWeten olvad. A kiindulási anyagként szükséges (2-etoxi-5- -transz-propenil-fenoximetil)-oxiránt, op.: 68-69 °C, úgy állíthatjuk elő, hogy 5-propenü-2-etoxi-fenolt vizes káliumhidroxid-oldatban epiklórhidrinnel reagáltatunk. Az 1. példa szerint állítjuk elő a következő vegyületeket: 2. példa (2. képlet) l-(2-Metil-3-klór-fenoxi)-2-hidroxi-3-difenilmetilamino-propán-hidroklorid 39,7 g (2-metil-3-klór-fenoximetil)-oxiránt (fp.: 120—123 °C/0,45 Hgmm nyomáson) és 36,6 g difenilmetilamint reagáltatunk, és így kapunk színtelen kristályok alakjában 66,1 g (79%) cím szerinti terméket. Op.: 207-210 °C (metanolból átkristályosítva). 3. példa (3. képlet) l-(2-Metoxi-4-n-propil-fenoxi)-2-hidroxi-3--difenilmetil-amino-propán-hidroklorid 13,3 g (2-metoxi-4-n-propil-fenoximetil)-oxiránt (op.: 41—43 °C) és 11 g difenilmetilamint reagáltatunk, és így kapunk 21,9 g (82,5%) cím szerinti terméket színtelen kristályok alakjában. Op.: 108— -110°C (etilacetát-petroléter-elegyből átkristályosítva). 4. példa (4. képlet) 1 -(2-Metoxi-4-allil-fenoxi)-2-hidroxi-3- -difenilmetilamino-propán-hidroklorid 33,0 g (2-metoxi-4-allil-fenoximetil)-oxiránt (op.: 37-38,5 °C) és 27,4 g difenilmetilamint reagáltatunk, és így kapunk színtelen kristályok alakjában 53,2 g (80,6%) cím szerinti terméket. Op.: 143 °C (metanol-víz-elegyből átkristályosítva). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
