174097. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-2hidroxipropán diszybsztituált fenoléter-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 174097 14 nolollal kapott eredmények, .-okkal jelzett értékek a kontroli-eredmények. Az 5. ábrán a Vincamin (p.o.) védőhatását mutatjuk be hím egereken elektrosokkal indukált amnéziával szemben. +-al jelzett értékek a Vincaminnal kapott eredmények, .-okkal jelzett értékek a kontroli-eredmények. Eredmények Ahogy az 1-5. ábrákból látható, az A, B és D találmány szerinti vegyületek az elektrosokkal indukált amnézia esetében sokkal hatásosabbak, mint az összehasonlítás céljából vizsgált Propranolol és Vincamin. 2. Agy-vérellátás növelése macskánál és kutyánál 1,8-3,0 kg-os macskákat és 18-25 kg-os kutyákat (hím és nőneműeket) Fentanyl-al érzéstelenítünk és kurarizálunk. A szürke és a fehér agyállomány specifikus vérellátását a xenon133 kimosási görbe segítségével határozzuk meg. I. táblázat Intravénás alkalmazás (macska) Anyag Adag mg/kg Az agy-vérellátás növekedése %-ban A vegyület 2,5 40 B vegyület 10 48 C vegyület 2,5 28 D vegyület 2,5 77 Bencyclan 10 30 Cinnarizin 5 30 Vincamin 8 27 II. táblázat Orális alkalmazás (macska) Anyag Adag mg/kg Az agy-vérellátás növekedése %-ban A vegyület 50 12 B vegyület 50 10 C vegyület 25 30 D vegyület 50 44 Bencyclan 50-ig 0 Cinnarizin 100-ig « A 6. ábra jelzi az A vegyület (i.v.) védőhatását Fentanyllal érzéstelenített kutyákon. (5 állaton kapott eredmények átlaga.) A 7. ábra jelzi a Bencyclan (i.v.) védőhatását Fentanyllal érzéstelenített kutyákon. (5 állaton kapott eredmények átlaga.) Eredmények Ahogy az I. és II. táblázatból és a 6. és 7. ábrából látható, e kísérletben az A, B, C és D találmány szerinti vegyületek nagymértékben emelik a kutyák és macskák agy-vérellátását. Intravénás alkalmazás esetén már kisebb adagnál érünk el az összehasonlító anyagokénál nagyobb hatást. Perorális alkalmazás esetében a macskánál a Bencyclan és Cinnarizin 50, illetve 100 mg/kg adagban hatástalan, míg az A, B, C és D találmány szerinti vegyületek 50, illetve 25 mg/kg adagban még kifejezett hatást mutatnak. 3. Csökkent-agy-vérellátás és mortalitás egy átmeneti totális cerebrális ischaemia („kísérleti apoplexia”) után Módszer Kurarizált macskáknál a nyakukra helyezett mandzsetta felfújásával 7-perces teljes cerebrális ischaemiát idézünk elő. Az agy-vérkeringés újbóli megnyitásakor az először megnövekedett vérátfolyás (xenon13 3 clearence-el mérve) perceken belül erősen a kiindulási értéke alá csökken, s ezt az értéket még órák múlva sem éri el. Eredmények A találmány szerinti vegyületeknek szignifikáns védőhatásuk van a fentiekben leírt ún. „Non-Reflow”-jelenséggel szemben. A vegyülettel előkezelt macskáknál 7-perces cerebrális ischaemia után sem következik be az agy-vérellátás csökkenése. A hatásos adag mintegy 50 mg/kg p.o. A gyógyszeresen elő-nem-kezelt macskák számára a 7-perces cerebrális ischaemia halálos: a kontroll állatok 94%-a pusztul el 48 órán belül. Az A vegyülettel előkezelt állatokból csupán 33% pusztul el. (A különbség igen jelentős p >0,01-nél.) A találmány szerinti vegyületek tehát nem csak az egészséges agy-vérellátást növelik, hanem a kísérleti apoplexiában határozott profilaktikus és terápiás hatásuk van. Ennél a kísérletnél a Vincamin és Cinnarizin összehasonlító szerek teljesen hatástalanok. 4. Általános farmakológia A találmány szerinti vegyületek az izolált tengerimalac pitvarra 10_4g/ml koncentrációban pozitív inotrópan hatnak. Ennek ellenére ezek nem ß-szimpatikomimetikus anyagok, mivel a hatást a ß-bokkolo anyagok nem szüntetik meg. Kizárhatjuk a ß-szimpatikolitikus hatást is, mivel az Isoproterenol ß-szimpatikomimetikus hatását a találmány 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
