174083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-acilamino-fenil-etanolamin származékok előállítására
3 174083 4 Rí és R2 a fenti jelentésűek, R3 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, vagy ha Rj hidrogén- vagy halogénatomot és R2 fluoratomot képvisel, akkor trifluormetil- vagy nitrocsoportot vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoportot és R4 izopropil- vagy terc-butilcsoportot jelent. Az I általános képletű új vegyületek a találmány értelmében a következő eljárásokkal állíthatók elő. a) Egy II általános képletű acetofenont - ebben a képletben Ru, R2, R3 és R4 a fenti jelentésűek - redukálunk. A redukciót alkalmas oldószerben, például metanolban, metanol és víz elegyében, etanolban, izopropanolban, butanolban, dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, célszerűen komplex fémhidriddel vagy primer vagy szekunder alkohol jelenlétében alumínium-izopropiláttal vagy katalitikusán aktivált hidrogénnel vagy naszcens hidrogénnel, -20°C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A redukciót célszerűen komplex fémhidriddel, például nátriumbórhidriddel vagy lítiumalumíniumhidriddel, alkalmas olószerben, például metanolban, metanol és víz elegyében, dietiléterben vagy tetrahidrofuránban -20 és +50°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, és az alumínium-izopropiláttal redukálunk, akkor izopropanolban, ennek forráspontján, a keletkezett aceton ledesztillálásával dolgozunk, és ha a redukciót katalitikusán aktivált hidrogénnel hajtjuk végre, akkor katalizátor, például platina, palládium, Raney-nikkel vagy Raney-kobalt jelenlétében szobahőmérsékleten, 1—5 atmoszféra hidrogénnyomáson reagáltatunk, és végül naszcens hidrogént, például aktivált fémalumíniumot és vizet vagy cinket és sósavat használva, az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten redukálunk. b) Egy III általános képletű aldehidet vagy ennek hidrátját - ebben a képletben R,, R2 és R3 a fenti jelentésűek - egy IV általános képletű amin — ebben a képletben R4 a fenti jelentésű — jelenlétében redukálunk. A redukciót oldószerben, például metanolban, etanolban, butanolban, dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, komplex fémhidriddel vagy katalitikusán aktivált hidrogénnel, -20°C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A redukciót előnyösen komplex fémhidriddel, például nátriumbórhidriddel vagy lítiumalumíniumhidriddel, alkalmas oldószerben, például metanolban, metanol és víz elegyében, dietiléterben vagy tetrahidrofuránban, -20°C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, például 0 és 50°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, és ha katalitikusán aktivált hidrogénnel redukálunk, akkor katalizátort, például platinát, palládiumot, Raney-nikkelt vagy Raney-kobaltot alkalmazva, 0 és 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, 1-5 atmoszféra hidrogénnyomáson dolgozunk. Ilyen körülmények között a reakciót célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy az in situ keletkezett V általános képletű vegyületet - ebben a képletben Rí, R2, R3 és R4 a fenti jelentésűek — nem különítjük el, a terméket azonban természetesen el is különíthetjük, és a fent leírt eljárásoknak megfelelően ezután redukálunk. Az így kapott I általános képletű vegyületeket adott esetben szervetlen vagy szerves savakkal az illető sav egy egyenérték mennyiségével fiziológiailag elviselhető sóikká alakíthatjuk. Savként például sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, tejsav, citromsav, borkősav, maleinsav vagy fumársav bizonyult megfelelőnek. A kiindulási anyagokként használt II és III általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az II általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő 2-halogén-acetofenont egy megfelelő aminnal reagáltatunk, és a III általános képletű vegyületeket egy megfelelő acetofenonnak szeléndioxiddal való oxidációjával (lásd a példákat) állíthatjuk elő, amikor is a kiindulási vegyületeket nem szükséges elkülöníteni. Amint a fentiekben már említettük, a találmány szerinti vegyületek és szervetlen és szerves savakkal alkotott fiziológiailag elviselhető sóik jó perorális felszívódás mellett értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak, és fájdalomcsillapító, méhgörcsoldó és harántcsíkolt izomzatra gyakorolt görcsellenes hatásukon kívül különösen j32-mimetikus (broncholitikus) és/vagy ßi -blokkoló hatásuk van, és perorális beadásuk után gyorsan bekövetkező hatásukkal különösen kitűnnek. A következő vegyületek hörgőgörcsöt oldó hatását az alábbi módon vizsgáltuk: A = l-(4-etoxikarbonilamino-3-klór-5-fluor-fenil)-2-terc-butilamino-etanol-hidroklorid, tí = l-(4-etoxikarbonilamino-3-ciano-5-fluor-fenil)-2-terc-butilamino-etanol-hidroklorid, C = l-(4-etoxikarbonilamino-3-ciano-fenil)-2-terc-butilamino-etanol-hidroklorid, D = l-(4-etoxikarbonilamino-3-ciano-fenil)-2-izopropilamino-etanol-hidroklorid. A broncholitikus hatást Konzett és Rössler módszere [Arch. exp. Path. Pharmak. 195, 71 (1940)] szerint érzéstelenített tengerimalacokkal végzett állatkísérletekben vizsgáltuk. Az intravénásán beadott, 20/ag/kg acetilkolinnal előidézett hörgőgörcs-rohamnak a vegyületek különböző intravénás, illetve intraduodenális adagjaival elért százalékos csökkenését Linder módszere [Statistische Methoden, 4. kiadás, 148—162. old., Birkhäuser, Basel (1964)] szerint végzett lineáris regresszióelemzéssel számítottuk ki, és a következő ED50 értékeket kaptuk: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
