174083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-acilamino-fenil-etanolamin származékok előállítására
5 174083 6 Anyag Intravénás beadás után EDsoMg/kg t/2 perc Intraduodenális beadás után EDS0 Mg/kg A 30,7 60 32,2 B 5,6 70 7,0 C 23,5 >50 8,7 D 64,0 >50 Ezenkívül a B vegyületet Kallós és Pagel módszere [Acta med. Scand. 91, 292 (1937)] szerint asztmaellenes hatás szempontjából is vizsgáltuk. Erre a célra a tengerimalacokat acetilkolin-aeroszol-permet hatásának tettük ki. Az aeroszol-permetet 0,9%-os nátriumklorid-oldattal készült 0,4%-os acetilkolin-oldatnak 1,5 att nyomáson fúvókával való porlasztásával állítottuk elő. Abszolút védelemként az asztmaroham fellépéséig eltelt időnek az előkísérletben megállapított idő háromszorosára való meghosszabbodását tekintettük. Az EDSo értéket Litchfield és Wilcoxon módszere [J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99, (1949)] szerint a különböző anyagokkal védett állatok százalékából állapítottuk meg. Perorális beadás után Hatás-Anyag EDsoMg/kg maximum t/2 perc perc úján B 14,3 15-30 150 Az akut toxicitást 20 g átlagos testsúlyú, mindkét nembeli egerekkel intravénás beadás után határoztuk meg. Az LD5o értékeket a különböző adagmennyiségek hatására 14 napon belül elpusztult állatok százalékából Litchfield és Wilcoxon módszere [J. Pharmacol, exp. Ther. 96, 99 (1949)] szerint számítottuk ki. Anyag LD50 mg/kg intravénás beadás A 70,2 B 97,5 C 67,2 D 61,9 A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek és szervetlen vagy szerves savakkal alkotott fiziológiailag elviselhető sóik tehát szülési fájdalmak enyhítésére, perifériás értágításuk alapján a vérnyomás csökkentésére, a test fölösleges zsírrétegének eltávolítására vagy allergiás állapotok, például allergiás asztma vagy allergiás gyulladásos állapotok, különféle eredetű görcsös légútmegbetegedések vagy szívritmuszavarok kezelésére alkalmasak, és erre a célra adott esetben más hatóanyagokkal kombináltan szokásos gyógyszerkészítmények, például tabletták, drazsék, oldatok, permetek, ampullák vagy végbélkúpok alakjában dolgozhatók fel. Emberek kezelésére a napi adag 2—4-szer beadott 5—100/ig lehet. A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa l-(4-Etoxikarbonilamino-3-klór-5-fluor-fenil)-2-terc-butilamino-etanol-hidroklorid 30 ml dioxán és 1 ml víz elegyében 3,7 g szeléndioxidot oldunk, és az oldathoz keverés közben 60°C-on részletekben hozzáadunk 8,7 g 4 ’ -e t o x i karbonilamino-3 ’-klór-5 ’ -fluor-acetofenont, majd a reakciókeveréket visszafolyatás közben 4 óra hosszat forraljuk. Az így kapott 4’-etoxikarbonilamino-3 ’-klór-5 ’-fluorfenilglioxál-oldathoz lehű - lése után jégfürdőben való hűtés közben hozzácsepegtetünk 4,1 ml terc-butilamint. A hozzáadás befejezte után a reakciókeveréket 350 ml etanollal hígítjuk, és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A nyers 4’-etoxikarbonilamino-3’-klór-5’- fi uor-fenil-glioxilidén-terc-b utilamint tartalmazó szüredékhez keverés és jéggel való hűtés közben részletekben 5 g nátriumbórhidridet adunk, majd éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a fölös nátriumbórhidridet acetonnal elbontjuk, a reakciókeverékhez vizet adunk, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, aktívszénnel rövid ideig forraljuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékként kapott l-(4-etoxikarbonilamino)-3-klór-5-fluorfenil-2-terc-butilamin-etanolt izopropanolban oldjuk, és dietiléteres hidrogénklorid-oldattal 4 pH-ra megsavanyítjuk. Dietiléter hozzáadására kristályosodás indul meg. A kristályokat szűrőn elválasztjuk és dietiléterrel mossuk. Olvadáspontja 192-193°. Az 1. példa szerint analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő: l-(4-etoxikarbonilamino-3-klór-5-trifluormetil-fenil)-2-terc-butilamino-etanol, olvadáspontja 168—170° (bomlik), l-(4-etoxikarbonilamino-3-bróm-5-fluor-fenil)-2-izopropilamino-etanol-hidroklorid, olvadáspontja 180-182°, l-(4-etoxikarbonilamino-3-bróm-5-fluor-fenil)-2-terc-butilamino-etanol-hidroklorid, olvadáspontja 197-198° (bomlik), 1 -(4-etoxikarbonilamino-3-fluor-fenil)-2- -terc-butilamino-etanol-hidroklorid, olvadáspontja 235—236°, l-(4-etoxikarbonilamino-3-ciano-5-fluor-fenil)-2-terc-butilamino-etanol-hidroklorid, olvadáspontja 198—200° (bomlik), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
