174072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3,7-diszubsztituált-cef-em-4-karbonsav-származékok előállítására
11 174072 12 Metilészter MMR spektruma: (deuterokloroform) 5-értékek: 2,10 (szingulett, CH3—CO—), 3,34 (kettős dublett, C/2/H2), 3,78 (szingulett, —COOCH3 és -S-CH2-CO-), 4,80 (dublett, C/6/H), 4,89 (kettős dublett, -CH2-OCOCH3) 5,80 (kettős dublett, C/7/H), 8,1—8,6 (multiple«, pirazingyűrű protonjai). Ugyanezt a terméket kapjuk akkor is, ha kiindulási vegyületként 7-bróm-acetamido-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsavat vagy 7-jód-acetamido-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsavat alkalmazunk. 6. példa Az 1. példában megadott módon járunk el, és 7-pirazinil-t ioacetamido-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4- -karbonsav és a megfelelő merkapto-pirazin reakciójával a következő vegyületeket állítjuk elő: a) 7-Pirazinil-tioacetamido-3-pirazinil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav Termelés 65%, op. 175 °C. b) 7-Pirazinil-tioacetamido-3-(6-klór-pirazin-2-il-tiometil)-cef-3-em-4- -karbonsav (356/315) Termelés 72%, op. 165 °C (vizes aceton). Infravörös spektrum: (káliumbromid pasztilla) ax-értékek, cm-1: 1810, 1715, 1690. Metilészter MMR spektruma: (deuterokloroform/deuterodimetilszulfoxid) 5-értékek: 3,59 (kettős dublett, C/2/H2), 3,84 (szingulett, -COOCH3), 3,93 (szingulett.—S—CH2 -CO-), 4,27 (kettős dublett, -CH2-S-), 4,99 (dublett, C/6/H), 5,68 (kettős dublett, C/7/H), 8,1-8,5 (multiple«, pirazingyűrű protonjai). c) 7-Pirazinil-tioacetamido-3-(pirazin-2- -il-tiometil-4-oxid)-cef-3-em-4- -karbonsav (356/316) Termelés 70%, op. 175 °C. Analízis a C18Hi6N605S3 képlet alapján: számított: C =43,89%, H = 3,27%, S =19,52%, talált: C =43,89%, H = 3,73%, S =18,3%. infravörös spektrum: (káliumbromid pasztilla) ^max’értékek, cm-1: 1775, 1705, 1670-1660 (amidok), 1265. 7. példa 7-Amino-3-pirazinil-tiometil-cef-3-em-4--karbonsav 8,16 g 7-amino-3-acetoxi-metil-cef-3-em-4-karbonsavat és 4,03 g 2-merkapto-pirazint 80 ml víz és 40 ml aceton elegyében szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 5,54 g nátriumhidrogénkarbonátot, és a képződő oldatot 2 órán át hevítjük 65-70 °C-on. A reakcióelegy pH-értékét 7-7,5 között tartjuk, nátriumhidrogénkarbonát vagy sósav esetleges hozzáadásával. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és az oldatot hűtés közben 4 n sósav-oldattal 3,5 pH-értékig savanyítjuk. A képződő csapadékot szűrjük, és metanollal többször mossuk. A kapott 5,6 g nyers anyagot vízben szuszpendáljuk. 6 n sósav-oldat hozzáadásával oldjuk, és az oldatot aktív szénnel derítjük. E műveletek közben hűtést alkalmazunk. Szűrés után a savas oldat pH-ját hűtés közben 3,5-re állítjuk be 5 n nátriumhidroxid-oldat segítségével. A kiváló csapadékot szűrjük, majd vízzel és acetonnal többször mossuk. 3,35 g terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. Infravörös spektrum: (káliumbromid pasztilla) yma x-értékek, cm-1 : 1800 (/3-1aktám karbonil-csoport), 1540 (karboxilát karbonil-csoportja), MMR spektrum: (deutériumoxid + deutérium-klorid) S-értékek: 3,82 (kettős dublett, C/2/H2), 4,53 (kettős dublett, -CH2-S-), 8,4-9,1 (multiple«, pirazingyűrű protonjai.) 8. példa 7-[ 1 -( 1 H)-tetrazolil-acetamido ]-3-pirazinil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav (356/318) 0,65 g l-(lH)-tetrazolil-ecetsavat és 0,7 ml trietilamint 25 ml vízmentes acetonban oldunk, és az oldathoz 0 °C-on hozzáadunk 0,6 ml pivaloilkloridot acetonban oldva. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd a kivált trietilamin-hidrokloridot szűrjük. A szűrletet 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,08 g 7-amino-3-pirazinil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav és 0,37 ml trietilamin víz és aceton 2 :1 arányú elegyével (35 ml) készített oldatához 5 °C- on. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten, majd pedig 2 órán át szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a vizes oldatot 5%-os sósav-oldattal 1,5 pH 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
