174071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolino-azetidinil-penténsav származékok előállítására
174071 12 98 mg (2R)-[(lR,5S)-3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazab i ciklo[ 3.2.0]hept-2-en-6-il]-3-(klór-metil)- butano-1,3-laktont (18,4% kitermelés) kapunk. Propilén-oxid (10 mól), kalcium-oxid (0,5-20 mól), piridin (1 mól), szilikagél, karbamid (1 mól) és hasonlók használhatók savmegkötőként a reakcióban. Oldószerként benzol és diklór-metán használható. Ha a reakciót 0 és 90 °C közötti hőmérsékleten végezzük, a reakció 10—100 perc alatt fejeződik be. I- 5. példa A [K] reakcióvázlat szerinti reakciót a következőképpen végezzük: 6,00 g (2R)-2-[( 1 R,5S)-3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo[3.2.0]hept-2-en-6-ilj- 3-metil-3-buténsav-benzil-észter (le, R1 =benzil) 180 ml etil-acetáttal készült oldatához 21 perc alatt cseppenként hozzáadunk 1,7 ekvivalens 1,5 mól/liter koncentrációjú szén-tetrakloridos klóroldatot. A reakcióelegyet 15 perc elteltével 3,53 g nátrium-hidrogén-karbonát és 5,90 g nátrium-tioszulfát-pentahidrát 180 ml vízzel készült oldatával elegyítjük, majd 180 ml acetonnal hígítjuk, 2 órát kevertetjük, és etil-aceíáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A 7,58 g maradékot Merck gyártmányú előregyártott C oszlopon kromatografáljuk benzol : etil-acetát (2:1) eleggyel eluálva, így a következő vegyületeket kapjuk: 1. (2R)-2-[( 1 R,5S)-3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabidklo[3.2.0]hept-2-en-6-il]- 3-(klór-metil)-2-buténsav-benzil-észter geometriai izomereinek (1 :1) keveréke és a kiindulási anyag és a megfelelő klóraddíciós termék keveréke: 1,688 g (16%), 2. (2R)-2-[(l R,5S)-3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabidklo[3.2.0]hept-2-en-6-il]- 3-klór-metil)-3-buténsav-benzil-észter: 5,026 g (75,8%). /Ezt éterből átkristályosítva 3,72 g (55,8% kitermelés) megfelelő tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 68,5-69 °C./ 3. A kiindulási anyag, klórhidrin vegyület: 82 mg. Az I. táblázat mutatja a többi halogénezést. II. Nukleofil szubsztitúció II- 1. példa 2-(Oxazolino-azetidinil)-3-(szubsztituált metil)-b uténsav-észterek 2-(oxazolino-azetidinil)-3-(alkalmasan szubsztituált metil)-buténsav-észterekből állíthatók elő nukleofil reagensekkel a II. táblázatban megadott reakciókörülmények között. A II. táblázatban 53: számmal jelölt reakción mutatjuk be részletesen az eljárást. Az [L] reakcióvázlaton szemléltetett úton (2R)-2-{3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo [3.2.0]hept-2- -e n - 6 -i 1 ) - 3 -(feniltio-metil)-3-buténsav-(difenil-metil)-észtert állítunk elő az alábbiak szerint: 437 mg (2R)-2-(3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabidk- 1 o [ 3.2,0]hept-2-en-6-il)-3- (bróm-metil)-3-buténsav-(difenil-metil)-észter 10 ni aceton : metanol (3:1) 11 eleggyel készült oldatához 250 mg tiofenolt és 250 mg nátrium-tiofenolátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órát, majd 35 °C-on 1 órát kevertetjük, vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 10% vízzel dezaktivált szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Etil-acetát és benzol (0 :1 — 1 : 10) eleggyel végzett gradiens elúcióval 400 mg (2R)-2-(3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo[3.2.0]hept-2-en-6-il)-3- (feniltio-metil)-3-buténsav■(difenil-metil)-észtert kapunk (80% kitermelés). Az infravörös spektrum adatai: í£HC13 1787, 1755, 1636 cm'1. 111. Egyéb módosítások III—1. példa (2R)-2-(3-Fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo[3.2.0]hept-2-en-6-il)-3-(hidroxi-metil)-3-buténsav-(difenil-metil)-észtert állítunk elő az [M] reakció vázlat szerint. 703 mg (2R)-2-(3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabidklof3.2.01hept-2-en-6-il)-3- (feniltio-metil)-3-buténsav-(difenil-metil)-észter 14 ml kloroformmal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 220 mg m-klór-perbenzoesav 7 ml kloroformmal készült oldatát, és az elegyet 10 percig kevertetjük, majd 700 mg trifenil-foszfint és 70jul metanolt adunk hozzá, és 75 °C-ra melegítve visszaforraljuk. A reakció befejeződése után az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 30 g 10% vízzel dezaktivált szilikagélen kromatografáljuk. Eluáljuk 20-30% etil-acetátot tartalmazó benzollal, és a kívánt terméket tartalmazó eluátum bepárlásával 401 mg (2R)-2-(3-fenil-7-oxo-4-aza-2,6-diazabiciklo[3.2.0]hept-2-en-6-il)-3-(hidroxi-metil)-3- buténsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. (68% kitermelés). III—2. példa Az [N] reakcióvázlat szerint a következőképp állítunk elő (2R)-2-(3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabidklo[3.2.0]hept-2-en-6-il)-3-(hidroxi-metil)- 3-buténsav-(difenil-metil)-észtert : 240 mg (2R)-2-(3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabidklo[3.2.0]hept-2-en-6-il)-3- (trifluor-acetoxi-metil)-3-buténsav-(difenil-metil)-észter 10 ml metanol : diklór-metán (4:1) eleggyel készült oldatához 4,8 g 10% vizet tartalmazó szilikagélt adunk, és az elegyet 30 percig kevertetjük, majd szűrjük. A szilikagél-pogácsát néhányszor lemossuk metanol és dildór-metán elegyével. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot 12 g szilikagélen. kromatografáljuk. A benzol és etil-acetát (2:1) elegyével végzett elúdó 106 mg (2R)-2-(3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo[3.2.0]hept-2-en-6-il)-3-(hidroxi-metil)-3-buténsav- (difenil-metil)-észtert (53% kitermelés) és 90 mg kiindulási anyagot (35% visszanyerés) eredményez. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
