174071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolino-azetidinil-penténsav származékok előállítására
13 174071 14 III—3. példa (2R)-2-(3-Fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo[3.2.0]-hept-2-en-6-il)-3- (jód-metil)-3-buténsav-(difenil-metil)-észtert kalcium-karbonáttal és ezüst-nitráttal reagáltatunk, így (2R)-2-(3-fenil-7-oxo4-oxa- 2,6 - di a z abiciklo[ 3.2.0]hept-2-en-6-il)- 3-(hidroxi-metil)-3-buténsav-(difenil-meti])-észter és (2R)-2-(3- -fenil-7-oxo4-oxa-2,6-diazabiciklo [3.2.0]hept-2-en-6-il)-3-(nitroxi-metil)-3-buténsav-(difenil-metil)-észter (1 :3) arányú keverékét kapjuk. A keveréket feloldjuk 4,5 ml diklór-metánban, és az oldathoz cseppenként hozzáadunk 0,5 ml ecetsavat, majd az elegyet 0 °C-on 15 percig kevertetjük 300 mg cinkporral, diklór-metánnal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Az [O] reakcióvázlat szerint redukált anyagot is tartalmazó maradékot vékonyrétegkromatográfiásan tisztítva 90 mg (2R)-2-(3- -fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo [3.2.0]hept-2-en-6-il)-3-(hidroxi-metil)-3-buténsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. Példa az I általános képletű vegyületek felhasználására. A [P] reakcióvázlat szerint (2R)-2-(3-fenil-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo [3.2.0]hept-2-en-6-il)-3-(hidroxi-metil)-3-buténsav-(difenil-metil)-észterből 7/3- -(benzoil-amino)-7a-metoxi-3-metil-3-cefém4-karbonsav-(difeml-metil)-észtert állítunk elő. 950 mg nyers (2R)-2-(3-fenil-7 oxo4-oxa-2,6-diazabiciklo[ 3.2.0]hept-2-en-6-il)- 3-(hidroxi-metil)-3- -buténsav-(difenil-metil)-észter 15 ml diklór-metánnal készített oldatához szobahőmérsékleten 20 fú bór-trifluorid-éterátot adunk, és az oldatot ugyanilyen hőmérsékleten 1,5 órát kevertetjük, majd bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk. Benzol és etil-acetát (4 :1) elegyével eluálva 0,686 g 7a-benzamido-3-exometilén-l-oxa-l-deztiacefám-4a-karbonsav-(difenil-metilj-észtert kapunk habszerű anyagként. Ezt trietil-aminnal 7a-(benzoil-amino)-3-metil-l-o xadeztia-3-cefém-3-karbonsav- (difenil-metil)-észterré izomerizáljuk. A kapott vegyületet terc-butil-hipoklorittal és lítium-metanoláttal reagáltatva 70-(benzoil-amino)- 7 a - metoxi-3-metil-3-cefém4-karbonsav-(difenil-metil)-észtert kapunk. A táblázatok a szabadalmi igénypontok után találhatók. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a IV általános képletű oxazolino-azetidinil-penténsav-származékok előállítására - ebben a képletben R jelentése adott esetben halogénatommal, nitro-, ciano-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy fenoxi-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport, Z jelentése CH2 CH, Il I-CH-C- vagy -C = CI ! COB COB általános képletű csoport, ahol —COB jelentése karboxil- vagy védett karboxil-csoport, és a B védőcsoport előnyösen 1-6 szénatomos alkoxi-csoport, trihalogén-(l-4 szénatomos)-alkoxi-csoport, difenil-metoxi-csoport vagy adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált feníl-(l—4 szénatomos)-alkoxi-csoport, és X jelentése halogénatom vagy hidroxil-, kevés szénatomos alkanoiloxi-, trifluoracetoxi-, nitril-oxi-, fenil-tio-, fenil-szulfmil- vagy 1-(kevés szénatomos alkil)-tetrazol-5-il-tio-csoport - azzal jellemezve, hogy egy I általános képletű vegyületet - ebben a képletben R és Z a fenti jelentésűek — iners oldószerben halogénezőszerrel reagáltatunk, majd a kapott, a IV általános képlet keretébe tartozó II általános képletű vegyületet - ebben a képletben R és Z a fenti jelentésűek, és Hal halogénatomot jelent - kívánt esetben valamely megfelelő nukleofil reagenssel reagáltatjuk, és így olyan IV általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében X a fenti jelentésű, azzal a megszorítással, hogy ha X jelentése halogénatom, ügy ez a II általános képletű vegyület Hal halogénatomjától eltérő jelentésű, és R és Z a fenti jelentésűek. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy halogénezőszerként elemi halogént használunk. A következő táblázatokban alkalmazott rövidítések az alábbiak: Ac = acetil An = aceton aq = vizes-C6H4- = fenilén-DMSO = dimetil-szulfoxid Et = etil h. = óra i= izomin. = perc on = éjszakán át Ph = fenilre fi. = visszaforralás hőmérsékletén rt = szobahőmérséklet t= tercier-Ts = p-toluolszulfonil- = tozil-No. = a példa száma 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55
