174070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-hidroxi-3-cefém (ill cefám)-4-karbonsav származékok előállítására
5 174070 6 lási vagy célvegyületek bomlását, különösen a /3-laktám-csoport bomlását idézhetik elő. Lewis-bázisok szintén használhatók. A ciklizációhoz alkalmas katalizátor például semleges vagy bázisos kosavasgél, alumíniumoxid, kovaföld, florisil stb. lehetnek. Számos esetben a ciklizáció oldószer, elsősorban polárosabb oldószerek, így amidok, amilyen a hexametilfoszfortriamid, dimetilformamid, formamid, továbbá alkohol, víz stb. hatására is végbemegy. A poláris oldószer gyorsítja a reakciót, és feltételezhető, hogy a felszabaduló hidrogénhalogenidnek is katalitikus hatása van. A reakciót előnyösen az említett oldószerekben melegítés vagy hűtés közben vagy szobahőmérsékleten végezhetjük. Ha szükséges, a reakcióközeget inert gázatmoszférában keverhetjük. Oldószerként előnyösen poláris oldószereket, például alkoholt, karbonsavat, amidot, nitrilt, szulfoxidot, vizet, észtert, étert vagy halogénezett szénhidrogéneket használhatunk. Általában a reakció szobahőmérsékleten gyorsan lejátszódik, és a kívánt cefem- vagy cefam-származékot jó kitermeléssel kapjuk. A reakciótermék elkülönítését szokásos módon, végezhetjük, és szükség esetén a terméket átkristályosítással, kromatografálással stb. tisztíthatjuk. A végtermék az IA általános képletű 3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav vagy az IB általános képletű 3-oxo-3-cefam-4-karbonsav. Néha a cefem-gyú'rű 3- és 7-helyzetű szubsztituensei a reakció vagy feldolgozás során módosulhatnak, így a kiindulási anyag és a termék megfelelő szubsztituensei eltérők lehetnek. Kívánt esetben ezek a szubsztituensek megfelelően átalakíthatok. Az eljárás összes lépése egy berendezésben, a közbülső vegyületek elkülönítése, a reakcióközeg kicserélése nélkül is végrehajtható, így gyakorlatilag egy lépéses reakciónak tekinthető. A II általános képletű kiindulási vegyületek előállítását a 171 678 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás ismerteti. Azokat a II általános képletű vegyületeket, ahol Y’ adott esetben diszubsztituált aminocsoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy a-[4-szubsztituált-tio-3- -szubsztituált amino-2-oxo-azetidin-l -ilj-a-izopropenil-ecetsavésztert ózonnal és redukálószerrel reagáltatva a-[4-szubsztituált tio-3-szubsztituált amino-2- -oxo-azetidin-l-il]-a-(l-hidroxietilidén)-ecetsavésztert kapunk, ezt savmegkötőszer jelenlétében szulfonáljuk, majd a megfelelő aminnal és halogénezőszerrel reagáltatjuk, és így a kívánt II általános képletű vegyülethez jutunk. Ezek a vegyületek újak. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. Egyes példák ismertetik a kiindulási vegyületek előállítását is. 1. példa (1) 500 mg metil-a-[4-ciklopropilmetoxikarboniltio-3-ftálimido-2-oxoazetidin-l-il]- a-(2-bróm-l-ciklopropil-metoxikarboniloxi-etilidén)-acetát 20 ml metilénkloriddal készült oldatához egyszerre hozzáadunk 510 mg alumíniumkloridot, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket 20 ml hideg, 3%-os sósavba öntjük, és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos kivonatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk, mire 252 mg (72,5%) metil-a-[4-merkapto-3-ftálimido-2- -oxoazetidin-l-il]-a-(2-bróm-l-hidroxi-etilidén)-acetátot kapunk. IR: "max'3 1790, 1783, 1728, 1670, 1620 cm'1. NMR: 6 (CDC13) 1,80 d (11 Hz) 1H, 3,87 s 3H, 4,22 +4,56 AB 2 (10 Hz) 2H, 5,38 dd (11 : 5 Hz) 1H, 5,70 d (5 Hz) 1H, 7,76 m 4H, 12,3 s 1H. (2) A kapott metil-a-[4-merkapto-3-ftálimido-2- -oxo-azetidin-1 -il]- a-(2-bróm-l -hidroxi-etilidén)-acetátot [(a) vegyület] az alábbi körülmények között reagáltatva 3-hidroxi-7-ftálimido-3-cefem-4-karbonsav-metilésztert [(b) vegyület] kapunk. Olvadáspontja 223-226°. ÍR: CHC13 1797 1779 1728 1667 max 1616 cm-1. NMR: 5 CmaCvl3 3’26 + 4>50 AB űO4) 2H> 5,60 s 3H, lilaA 5,63 + 6,15 AB q (4) 2H, 7,16 m 4H. (i) 80 mg (a) vegyület 8 ml benzollal készült oldatához 20 mg N,N-dimetilanilint adunk, és a reakciókeveréket nitrogén atmoszférában visszafolyatás közben forraljuk. 30 percnyi forralás után a reakciókeveréket lehűtjük, 5%-os sósavval megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 71 mg bepárlási maradékot 1 ml etilacetáttal keverve \ és egy ideig állni hagyva 25 mg (38,9%) (b) vegyületet kapunk. Olvadáspontja 223—226 °C. (ii) 150 mg (a) vegyület 1 ml hexametilfoszforotriamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket 6 ml jeges vízzel és 0,5 ml dietiléterrel keverjük, és a kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk. így 50 mg (40,8%) (b) vegyületet kapunk. (iü) 200 mg (a) vegyület oldatát E. Merck A. G. cég által gyártott, F—254 jelű kovasavgéllel előzetesen bevont vékonyréteglemezre visszük fel, és a kromatogramot 2 : 1 arányú benzol-etilacetát eleggyel kifejlesztjük. A főterméknek megfelelő sávot 3% metanolt tartalmazó etilacetáttal extraháljuk, és a kivonatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot kloroformban oldva, az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítva és a szüredéket bepárolva, 62 mg (37,9%) (b) vegyületet kapunk. A fenti módszerrel előállított 3-oxo-7-ftálimido-cefám-4-karbonsav-metilésztert [(b) vegyület] di-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
