174070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-hidroxi-3-cefém (ill cefám)-4-karbonsav származékok előállítására
7 174070 8 oxánban oldjuk, hozzáadjuk diazometánnak dietiléterrel készült oldatát, és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, mire csaknem kvantitatív kitermeléssel 3-metoxi-7-ftálimido-3-cefém-4-karbonsav-metilésztert kapunk. Aceton és dietiléter elegyéből a terméket átkristályosítva, tiszta kristályokat kapunk. Olvadáspontja 225—227°. 2. példa (1) 573 mg 2,2,2-triklóretil-a-[4-ciklopropil-metoxi-karboniltio-3-fenoxi-acetamido-2-oxo-azetidin-l-il ]- a-[ 2 -b ró m-1 -(piperidin-1 -il)-etilidén]-acetát 30 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 7 ml, 10%-os sósavat, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten vagy 40—45°-on keverjük. 30 percig tartó keverés után a reakciókeveréket jeges vízbe öntjük, és benzollal extraháljuk. A benzolos kivonatot vízzel mosva, szárítva és bepárolva, 434 mg (83,5%) 2,2,2-triklóretil-a-[4-ciklopropil-metoxi-karboniltio-3-fenoxi-acetamido-2-oxo-azetidinl-il]a-(2-bróm-l -hidroxi-etilidén)-acetátot kapunk IR: "m“xl3 3450, 1790, 1720, 1720 (sh), 1700 cm"1. NMR: 5 (CDCI3) 0,1-1,4 m 7H, 3,98d(7Hz)2H, 4,27d(5Hz) 2H, 4,57 s 2H, 4,82d(3Hz) 2H, 5,27 d (6, 8 Hz), 1H, 5,93 d (5 Hz) 1H, 6.8- 7,5 m 6H, 11,67 brs 1H. (2) 330 mg 2,2,2-triklóretil-a-[4-metilciklopropil-metoxi-karboniltio-3-fenoxi-acetamido-2-oxo-azetidin-l-il]- a-(2-bróm-l-hidroxi-etilidén)-acetát 6 ml metilénkloriddal készült oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 330 mg alumíniumkloridot, és a reakciókeveréket 60 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket jéghideg, híg sósavba öntjük, és etilacetáttal extrahálunk. Az etilacetátos kivonatot híg sósavval, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, hab alakjában 300 mg 7-fenoxi-acetamido-3-oxo-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklór-etilésztert kapunk. IR: ‘'max'3 3420> 1780> 1685 cm"1. NMR: 6 (CDClj) 3,37 s 2H,4,53 s 2H,4,85 s2H, 5,07 d (4) 1H, 5,20-5,73 m 2H, 6.8- 7,7 m 6H. 3 3. példa A 2. példa (1) szakasza szerint eljárva 2,2,2-triklóretil -ú-[4-karbobenzoxi-tio-3-fenoxi-acetamido-2- oxo-azetidin-1 -il]- a-[2-bróm-l -(piperidin-1 -il)-etilidén]-acetátot ff 1) vegyület] metanolos hidrogénklorid oldatban itidrolizálunk, mire 2,2,2-triklóretil-a-[4-karbobenzoxitio-3-fenoxi-acetamido-2-oxo-azetidin-l-il]- a-(2-bróm-l-hidroxi-etilidén)-acetátot ka punk. Ezt a terméket metilénkloridos oldatban alumíniumkloriddal ciklizálva, a 2. példa (2) vegyületével azonos terméket, 7-fenoxi-acetamido-3-oxo-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. 4. példa (1) 300 mg p-nitrobenzil-a-[4-ciklopropil-metoxi-karboniltio-3-fenoxiacetamido-2-oxo-azetidin-l-il]a-[2-bróm-l-(morfolin-4-il)-etilidén]-acetátnak 22 ml metanol és 3,5 ml metilénklorid elegyével készült oldatához hozzáadunk 4 ml, 10%-os sósavat, és a reakciókeveréket nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket jeges vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot vízzel mosva, szárítva és bepárolva, hab alakjában 252 mg (92,8%) p-nitrobenzil-4-ciklopropil-meto:d-karboniltio-3-fenoxi-acetamido-2-oxo-a-(2-bróm-l-hidroxi-etilidén)- azetidin-l-acetátot kapunk. IR; ‘'max'3 3426> 1781> 1710> !690> 1601 cm"1. NMR: ő (CDCI3) 0,23-1,33 m 5H, 3,84-4,36 m 4H, 4,55 s 2 H, 5,10-5,32 m 3H, 5,88 d (5 Hz) 1H, 6,83-8,33 m 9H, 12,0 slH. (2) 218 mg p-nitrobenzil-a-[4-ciklopropil-metoxi-karboniltio-3-fenoxi-acetamido-2-oxo-azetidin-l-il]a-(2-bróm-l-hidroxi-etilidén)-acetát 2,1 ml metanolmentes metilénkloriddal készült oldatához jéggel hűtés közben hozzáadunk 220 mg alumíniumkloridot, és a reakciókeveréket argon atmoszférában 35 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket 4 n sósavat tartalmazó, 4 ml jeges vízbe öntjük, 10 percig keverjük, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot vízzel mosva, szárítva és bepárolva, sárga hab alakjában 150 mg (94,6%) p-nitrobenzil-ú-[4-merkapto-3-fenoxi-acetamido-2-oxo-azetidin-l -il]- a-(2-bróm-l -hidroxi-etilidén)-acetátot kapunk. IR; ‘'max'3 3400> 1780> 1692, 1610, 1603 cm"1. NMR: ő (CDCI3) 2,25 d (10 Hz) 1H, 4,25 d (2Hz) 2H, 4,58 s 2H, 5,20-5,37 m 4H, 6,84-8,24 m 9H, 12,1 s 1H. (3) 106 mg p-nitrobenzil-a-[4-merkapto-3-fenoxi-acetamido-2-oxo-azetidin-l-il]- a-(2-bróm-l -hidroxi-etilidén)-acetát 5 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 500 mg F-254 kovasavgélt (E. Merck, A. G. cég gyártmánya), és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 óra hosszat rázzuk. Ezután az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük, és kloroformmal többször mossuk. A szüredéket és a mosófolyadékokat egyesítve, és csökkentett nyomáson bepárolva, 60 mg (66,3%) 3-hidroxi-7-fenoxi-a ce t ami do-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzilésztert kapunk. IR: "max'3 3400> 1785, 1685, 1605. NMR: 6 (CDCI3) 2,03 s 2H, 4,60 s 2H, 5,07 + 5,37 AB q (4) 2H, 5,37 d (4) 1H, 5,68 dd (9, 4) 1H, 6,83-8,32 m 9H-(4) A 4. példa (2) szakasza szerint előállított 70 mg p-nitrobenzU-a-[4-merkapto-3-fenoxi-acetamido-2-oxo-azetidin-l -il]- a-(2-bróm-l -hidroxi-etilidén)-acetát 2 ml metilénklorid és 2 ml metanol elegyé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
