174066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusosan helyettesített uraidoszármazékok előállítására
9 174066 10 szembeni antagonizmusa szemlélteti, mely az előbb említett Ash és Schild cikke szerint nincs összekapcsolódva a hisztamin H l receptorokkal. így például a találmány szerinti vegyületek hisztamin H-2 receptor gátlási aktivitását a hisztamin hatásának antagonizmusával, az izolált tengerimalac-szívpitvar stimulálásával, és az izolált patkányuterusz összehúzódás gátlásával szemléltetjük. A találmány szerinti vegyületek a pentagasztrinnal vagy élelemmel stimulált gyomörsav-kiválasztást gátolják. A találmány szerinti vegyületek aktivitási szintjét érzéstelenített patkányon a hatásos dózistartomány szemlélteti, mint ahogy azt előbb említettük, 0,5-256 mikromól/kg intravénás adagolásnál. Ebben a tesztben több találmány szerinti vegyület 50%-os gátlást eredményez 1-10 mikromól/kg dózisnál. A találmány szerinti farmakológiailag aktív vegyületeket gyógyászati felhasználásra szokásos módon gyógyászati készítmény formájában adagoljuk, mely lényeges aktív alkotórészként legalább egy ilyen vegyületet bázikus formában, vagy gyógyászatilag elfogadható savval képezett savaddíciós só formájában tartalmaz, gyógyászati hordozóanyaggal együtt. A gyógyászati hordozóanyag például szilárd vagy folyékony lehet. Szilárd hordozóanyagok például a laktóz, fehér agyag, szacharóz, talkum, zselatin, agar, pektin, arab gumi, magnézium-sztearát, sztearinsav és hasonlók. Folyékony hordozóanyagok például a szirup, föidimogyoróolaj, olívaolaj, víz és hasonlók. A gyógyászati készítmények különböző formában használhatók. Ily szilárd hordozóanyag alkalmazása esetén, a készítmény tablettázható, por vagy szemcsés formában kemény zselatinkapszulába tölthető, vagy pasztilla vagy cukorka formájában készíthető el. A szilárd hordozóanyag mennyisége tág határok között, de előnyösen mintegy 25 mg-tól 1 g mennyiségig változhat. Folyékony hordozóanyag alkalmazásával a készítmény szirup, emulzió, lágy zselatinkapszula, steril injektálható folyadék formájában, mint ampullában, vagy vizes, vagy nem vizes folyadék szuszpenzióiában készíthető el. A gyógyászati készítmények szokásos módszerekkel állíthatók elő, beleértve olyan eljárásokat, mint a kívánt készítmény előállítására megfelelő keverés, granulálás és préselés, vagy az alkotórészek oldása. A hisztamin H—2 receptorok antagonizálására a készítményekben az aktív alkotórész hatásos mennyiségben van jelen. Az adagolás módja orális vagy parenterális lehet. Előnyösen minden dózisegység az aktív alkotórészt mintegy 50—250 mg mennyiségben tartalmazza. Az aktív alkotórészt előnyösen egyenlő dózisban, naponta 1—6 alkalommal adagoljuk. A napi dózis mennyisége előnyösen mintegy 150—1500 mg. A készítmény bizonyos esetekben más, gyógyászatilag aktív vegyületeket is tartalmazhat. A készítményt előnyösen a kívánt adagolás módjának megfelelő dózisegység formájában, például tabletta, kapszula, vagy injektálható oldat formájában készítjük el A találmányt a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmányt azokra korlátoznák, 1. példa 1,2-bisz[N’/ 2-(5-metil-4-imidazolil-metil-tio)-etil/-tioureido]-etán a) 10,2 g 4-metil-5-[(2-amino-etil)-tio-metil]-imidazol és 75 ml etanol oldatát lassan, keverés közben 200 ml szén-diszulfidhoz adjuk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és a szilárd anyagot leszűrjük. Vizes izopropil-alkoholból átkristályosítva 9,8 g N-[2-/(5-metiM-imidazolil)-metil-tio/-etil]-ditiokarbaminsavat kapunk. Olvadáspont: 127—129 °C. Elemzési eredmények a C8Hi3N3S3 képlet alapján: számított: C = 38,8%, H = 5,3%, N = 17,0%, talált: C = 38,6%, H = 5,5%, N = 16,7=. b) 4,0 g metil-jodidot 7,0 g ditiokarbaminsav és 100 ml metanol szuszpenziójához adunk. Szobahőmérsékleten, 1,5 óra hosszat tartó keverés után oldatot kapunk. A reakcióelegy betöményítése, és a maradék izopropil-alkohol és éter elegyből történő átkristályosítása után 8,6 g S-metil-N-[2-(5-metil-4-imidazolil)-metil-tio-etil]-ditiokarbamát-hidrojodidot kapunk. Olvadáspont: 167—169 °C. Elemzési eredmények a C9H15N3S3#HJ képlet alapján: számított' C =27,8%, H = 4,1%, bj = 10,8%, J = 32,6%, talált: C =27,7%, H = 4,0%, N = 10,8%, J =32,9%. c) 5,5 g előbbi hidrojodid és 60 ml abszolút etanol oldatát 0,325 g nátrium és 100 ml etanol oldatához adjuk. Szűrés után a szűrlethez 30 ml etanolban oldott 0,424 g 1,2-diamino-etánt adunk és az elegyet 24 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Betöményítés után a maradék olajos terméket izopropanolból vízzel, és izopropanolból éterrel történő ismételt kicsapással tisztítjuk. A végső tisztítást oszlopkromatográfiával szilikagélen végezzük, melyről az anyagot etil-acetát és etanol (3:1) eleggyel eluáljuk, és végül izopropanol-éterből kicsapjuk. A kívánt vegyületet mint színtelen, alacsony olvadáspontú szilárd terméket kapjuk, mely megközelítőleg 4,5% dietil-étert tartalmaz. Az oldat NMR spektruma 2H6 dimetil-szulfoxidban, 60 MHZ-nél felvéve, a következő rezonanciákat mutatja: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
