174061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-nitro-imidazolok előállítására
3 174061 4 Rí előnyösen alkilcsoportot, főképp egyenesláncú, előnyösen 1—2 szénatomos alkilcsoportot vagy egy alkenilcsoportot, előnyösen egy egyenesláncú, 2—4 szénatomos, különösen előnyösen 3 szénatomos alkenilcsoportot jelent. Az alkil- és alkenilcsoportok szubsztituálatlanok vagy szubsztituáltak lehetnek, célszerűen szubsztituálatlanok vagy előnyösen egy metilcsoport helyén mono-, divagy trihalogénmetilcsoporttal szubsztituáltak. Rj célszerűen szubsztituálatlan, egyenesláncú, előnyösen metil- vagy etilcsoportot, szubsztituálatlan, 2—4 szénatomos egyenesláncú alkenilcsoportot, különösen előnyösen allil- vagy egyenesláncú cu,co,co-trihalogén-(főképp triklór)-alkilcsoportot jelent az alkilcsoportban előnyösen 1—2 szénatommal, főképp 2,2,2-triklóretilcsoportot. R2 előnyösen hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. A találmány szerint úgy állítjuk elő az I általános képletű vegyületeket, hogy egy II általános képletű vegyületet, ahol R2 a fenti jelentésű, egy III általános képletű vegyülettel, ahol Rt, X, Y, Z, m és n a fenti jelentésűek, és Hal halogénatomot jelent, reagáltatunk. Az eljárást célszerűen önmagában ismert módon hajtjuk végre, például egy közömbös oldószerben, például aromás szénhidrogénben, mint a benzol és a toluol, magasabb hőmérsékleten, például a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén. Az így kapott I általános képletű vegyületek önmagában ismert módon választhatók el és tisztíthatok. A III általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon, például egy IV általános képletű vegyületnek - ebben a képletben R! és Z a fenti jelentésűek — egy V általános képletű vegyülettel — ebben a képletben X, Y, n és m a fenti jelentésűek, és a két Hal-csoport azonos halogénatomot jelent - való reagáltatásával állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületek viszonylag kis koncentrációban javítják a kérődző állatok takarmányhasznosítását. A vegyületek takarmányadalékként való használhatóságát in vivo egy I általános képletű vegyületnek a takarmányhoz való hozzáadásával, in nitro mesterséges bendő segítségével mutattuk ki. Ezzel a módszerrel a vegyületek metanogenezist gátló és/vagy a zsírsavképződésnek a propionátképződés javára való eltolódása vizsgálható. Egy kérődző állat bendőjéből kivont gyomornedvet 39 °C-on, C02 folyamatos átvezetése közben szitaszöveten átszűrjük, majd az állat etetésére használt és a vizsgálandó vegyületet tartalmazó takarmánnyal együtt inkubáljuk. Az inkubációs idő befejeztével a gáztérből két mintát veszünk, és gázkromatográfiai módszerrel meghatározzuk metán- és C02-tartalmukat. Ezután meghatározzuk a folyékony fázis zsírsavtartalmát. A vizsgált vegyület nélküli minta eredményeivel összehasonlítva megkapjuk a hatásosság paraméterét. Az I általános képletű vegyület kis mennyisége, főképp 200 ppm mennyisége a takarmányhoz keverve a metánképződést körülbelül 95%-ig csökkenti. Azonos mérvű fermentáció esetén megnő a propionsavképződés, főképp az I általános képletű vegyület nagyobb koncentrációban való alkalmazásakor. Az I általános képletű vegyületek tehát takarmányadalékként használhatók kg-onként célszerűen, 0,1-100 mg mennyiségben. Takarmányadalékként alkalmazva az I általános képletű vegyületek más módon is beadhatók, például tabletta, bólusz vagy kapszula alakjában, vagy az ivóvízben. A beadandó mennyiség a takarmányadagtól függ, és a fent megadott koncentrációnak megfelelően kiszámítható. Az I általános képletű vegyületeknek amőbaellenes hatásuk is van, és ezért amőbicid szerként használhatók, amint az kitűnt az in vitro sorozathígítási próbából, amellyel a vizsgálati anyag minimális letális koncentrációját határoztuk meg például 37 °C-on 48 órai inkubálás után. Az amőbicid hatást például monoexenikusan tenyésztett Entamoeba histolytica amőbával TTY—SB közegben [Diamond L. S., J. Parasit. 54,715—719(1968)] és például 3,1—50pg/ml koncentrációhatárok között határoztuk meg. Ezt a hatást a patkányokkal és hörcsögökkel in vivo végrehajtott kísérleti eredmények is megerősítik, a hatásosság jele, ha a fertőzés után háromszor perorálisan napi, például 100 mg/kg I általános képletű vegyülettel kezelt állatokban parazita nem mutatható ki. A amőbiázis kezeléséhez szükséges napi adag 2—5 g, célszerűen naponta 2—4 ízben 500 mg és 2,5 g közötti részadagokban vagy késleltetett formában beadva. Erre a célra az I általános képletű vegyületek a szokásos farmakológiailag elviselhető hígító - vagy hordozóanyagokkal keverve, tabletták vagy kapszulák alakjában adhatók be. Az I általános képletű vegyületek közül főképp a 2-metil-5-nitroimidazol-l -karbonsav-(2,2,2-triklóretil)-észter és az 5-nitroimidazol-l-karbonsav-(2,2,2-triklóretil)-észter előnyösek. 1. példa 2-Metil-5 -nitroimidazol-1 -karbonsav-benzil észter 10 g 2-metil-5-nitroimidazol és 100 ml 50%-os toluolos klórhangyasav-benzilészter-oldat keverékét , 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd lassan lehűtjük, és a reakciókeveréket leszűrjük az átalakulatlan kiindulási anyagról. A szüredéket vákuumban bepároljuk, és a maradékot petroléterrel (forráspontja 40-60°) kirázzuk. A kapott kristályokat leszűrjük, és etanolból átkristályosítjuk. A cím szerinti termék olvadáspontja 110- -111 °C. 2. példa Az 1. példával analóg módon a megfelelő kiindulási vegyületeket körülbelül egyenértéknyi mennyiségben használva a következő I általános képletű vegyületeket kapjuk: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
