174028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénezett hidrokodeinon-dialkilketálok dehidrohalogénezésére
5 174028 6 1. példa Kodeinon-dimetilketál 8,48 g 7-brómdihidrokodeinon-dimetilketál 110 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát 5,6 g aprított káliumhidroxiddal szobahőmérsékleten kezeljük. Az elegyet olajfürdőn 80-90 °C-on keverjük és 4 1/2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk (vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a dehidrobrómozás 3 3/4 óra alatt befejeződik). A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel alaposan felhígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot bepároljuk és ily módon 6,35 g nyers kodeinon-dimetilketált kapunk, amelynek az olvadáspontja (vizes metanolból való átkristályosítás után) 135-137,5 °C. 2. példa Kodeinon A dehidrobrómozást az 1. példában leírt módon végezzük, de a káliumhidroxid helyett szemcsézett nátriumhidroxidot használunk. Vékonyrétegkromatográfia azt mutatja, hogy a reakció 4 1/2 óra alatt végbemegy. Ahelyett, hogy a kodeinon-dimetilketált az 1. példában megadott módon elkülönítenénk, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 74 ml In sósavval kezeljük és így ketállá hidrolizáljuk. A reakcióelegyet 11/4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána 25 ml jeges vízbe öntjük, amely kis feleslegben ammóniát tartalmaz. A kivált kodeinon-csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Kitermelés 4,91 g. A termék olvadáspontja (etilacetátból való átkristályosítás után) 179-182,5 °C. 3. példa 1 -Brómkodeinon-dimetilketál 5,03 g 1,7-dibrómdihidrokodeinon-dimetilketált és 5,60 g kálium-tercbutoxidot 30 ml dimetilszulfoxiddal kezelünk és az elegyet 11/2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük (vékonyrétegkromatográfia azt mutatja, hogy a dehidrobrómozás 30 perc alatt végbemegy). A reakcióelegyet ezután lassan 300 ml jeges vízbe öntjük és a keletkezett 1-brómkodeinon-dimetilketál csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és 50 °C-on szárítjuk. Kitermelés 2,95 g. A termék olvadáspontja (alkoholból való átkristályosítás után) 123-124 °C. Hasonló kísérletet végzünk összehasonlítás céljából. Oldószerként alkoholt alkalmazunk és visszafolyatási hőmérsékleten dolgozunk, szemben dimetilszulfoxid szobahőmérsékleten való használatával. Vékonyrétegkromatográfla azt mutatja, "°gy a dehidrobrómozás ilyen körülmények között nagyon lassan megy végbe és 24 óra múlva is még 10% alatt marad az átalakulás. 4. példa 1 -Brómkodeinon-dimetilketál 10 g 1,7-dibrómdihidrokodeinon-dimetilketált és 5,6 g aprított szemcsés káliumhidroxidot 65 ml dimetilszulfoxiddal keverünk össze és az elegyet 70-80 °C-ra melegítjük. Vékonyrétegkromatográfla azt mutatja, hogy a dehidrobrómozás 3 óra alatt teljesen lejátszódik. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízzel alaposan hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot bepároljuk és így 5,34 g 1 -brómkodeinon-dimetilketált kapunk, amely (alkoholból való átkristályosítás után) 121-124 °C-on olvad. 5. példa 1-Brómkodeinon 22,56 g 1,7-dibrómhidrokodeinon-dimetilketált és 5,28 g szemcsés nátriumhidroxidot 330 ml dimetilszulfoxiddal 70-80 °C-on együtt keverünk. Vékonyrétegkromatográfia azt mutatja, hogy 1 1/2 óra alatt csak kismértékű átalakulás történt. A reakcióelegyhez ekkor 6,6 ml vizet adunk és az elegyet 1 1/4 óra hosszat 70—80 °C-on melegítjük, utána vékonyrétegkromatográfiás úton megvizsgáljuk. A dehidrobrómozási reakció ekkor körülbelül 50%-ban lejátszódik. Ezután a reakció lelassul és lassan megszűnik. Ekkor újabb 6,6 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, ekkor a reakció újból megindul és 6 1/4 óra hosszat tartó 70-80 °C-on való melegítés után teljesen lejátszódik. A reakcióelegyet ekkor lehűtjük és keverés közben három térfogat hideg vízbe öntjük. A kivált 1-brómkodeinon-dimetilketál csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és a lehető legnagyobb mértékben víztelenítjük. A nyirkos szilárd anyagot hidrolizáljuk oly módon, hogy 110 ml 2n sósavban oldjuk és szobahőmérsékleten 2 1/2 óra hosszat keverjük. A keletkező 1-brómkodeinont úgy választjuk le, hogy az oldatot 400 ml jeges vízbe öntjük, amely kis feleslegben ammóniát tartalmaz. A kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel alaposan átmossuk és 50 °C-on szárítjuk. Ily módon 11,5 g anyagot kapunk, amely (metanolból való áttcrístályosítás után) 191—192,5 °C-on olvad. 6. példa Kodein Kívánt esetben a 7-brómdihidrokodeinon-dimetilketál kodeinné alakítható anélkül, hogy a kodeinon-dimetilketál és a kodeinon közbenső termékeket el kellene különítenünk. 84,8 g 7-brómdihidrokodeinon-dimetilketált és 17,64 g szemcsés nátriumhidroxidot 175 ml dimetilszulfoxiddal 90-100 °C-on együtt keverünk, mimellett a dimetilszulfoxid 5% (tf/tf) vizet tartalmaz. A dehidrobrómozási folyamatot vékonyrétegkromatográfiásan követjük és megállapítjuk, hogy a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6S 3
