174028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénezett hidrokodeinon-dialkilketálok dehidrohalogénezésére
7 174028 8 reakció 3 óra alatt teljesen lejátszódik. A reakcióelegyet további 1 óra hosszat ugyanezen a hőmérsékleten melegítjük és a meleg reakcióelegyet lassú ütemben alapos keverés közben 0 C-os hőmérsékleten 500 ml vízbe öntjük. Az elkülönült nyers kodeinon-dimetilketált anélkül, hogy elválasztanánk hidrolizáljuk oly módon, hogy 230 ml 2 n kénsavat adunk a reakcióelegyhez és az egészet 20 °C-on 1 óra hosszat keverjük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a kodeinonná való átalakulás teljes. Nyers kodeinon-szulfát kristályosodik ki az oldatból beige színű szilárd anyag alakjában a hidrolízis végén, amelyet azonban nem izolálunk. A reakcióelegyet 120 ml 2 n nátriumhidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk, majd 200 ml metanolt és egyenlő térfogatú vizet adunk hozzá. Ezt követően 3,8 g nátriumbórhidridet adunk 15 perc leforgása alatt adagonként a reakcióelegyhez, miközben a hőmérsékletet külső hűtéssel 20 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet 11/2 óra hosszat keverjük, vékonyrétegkromatográfiás úton vizsgálva azt tapasztaljuk, hogy a kodeinonnak kodeinné való redukciója teljes. A reakcióelegyet (6-szor 200 ml) kloroformmal extraháljuk és az egyesített oldószeres kivonatokat egyszer (200 ml) vízzel mossuk és utána (3-szor 100 ml) 1 n sósavval rázzuk. A vizes, savas kivonatokat egyesítjük, ammóniumhidroxiddal 9-es pH-ra lúgosítjuk, (300 ml, 200 ml és 2-szer 100 ml) kloroformmal extraháljuk és a kloroformos kivonatokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és így 57,12 g nyers kodein-bázist kapunk. 56,5 g nyers bázist 81 ml 99%-os metanolban és 100 ml vízben oldunk, az oldatot szűrjük és a szűrletet 10,9 ml 50%-os (tf/tf) vizes kénsav-oldattal kezeljük, így a pH-t körülbelül 4,5-re állítjuk. Az oldatot körülbelül 5 °C-ra hűtjük és a kivált kodeinszulfát kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd jeges vízzel hűtött 50%-os vizes alkohollal mossuk. A terméket 50 °C-on súlyállandóságig szárítjuk és így 56,36 g vízmentes kondeinszulfátot kapunk. Az anyag nem-vizes titrálással meghatározva 99,6%-os tisztaságú és felesleges ammóniával meglúgosítva 155,5 °C-on olvadó kodein-bázist ad. 7. példa Kodeinon 2,12 g 7-brómdihidrokodeinon-dimetilketált 10 ml hexametilfoszforamidban szobahőmérsékleten keverünk és az elegyet 1,23 g szilárd kálium-terc-butoxiddal kezeljük. Vékonyrétegkromatográfia azt mutatja, hogy a dehidrob'rómozás 11/4 óra alatt teljessé válik. A reakcióelegyet ekkor keverés közben 75 ml hideg vízbe öntjük és a kicsapódott kodeinon-dimetilketált (3-szor 20 ml) kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatokat 1 /4 n kénsawal (20, 2-szer 5 ml) extraháljuk és a kapott oldatot 20 °C-on 1 óra hosszat állni hagyjuk annak érdekében, hogy a hidrolízis teljessé váljék (ezen időszak alatt kevés kodeinon-szulfát válik ki fehér tűkristályok alakjában). Az elegyet ezután jég/víz fürdőben lehűtjük és 0,4 g 5 ml vízben oldott nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, ezt a nátriumhidroxid-oldatot keverés közben adjuk a reakcióelegyhez. A kodeinon fehér, finom szilárd anyag alakjában különül el, ezt szűréssel elválasztjuk, jég-víz-eleggyel kétszer mossuk és vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. Ily módon 1,38 g anyagot kapunk, amely (etilacetátból való átkristályosítás után) 179—183 °C-on olvad. 8. példa Kodeinon 2,12 g 7-brómdihidrokodeinon-dimetilketál 20 ml dimetilformamiddal készített oldatát keverés közben 1,23 g szilárd kálium-terc-butoxiddal kezeljük. Vékonyrétegkromatográfia azt mutatja, hogy a reakció 41/2 óra alatt teljesen lejátszódik. Ezután a reakcióoldatot 150 ml hideg vízbe öntjük és 3-szor 20 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatokat 1/3 n kénsawal (2-szer 15 ml) extraháljuk, a savas kivonatokat szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk és utána (2-szer 20 ml) kloroformmal mossuk. A kapott anyagot kis feleslegű ammóniával meglúgosítjuk és (2-szer 20, 10 ml) kloroformmal extraháljuk, a kivonatokat vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, ily módon 1,44 g kristályos maradékot kapunk, amely nyers kodeinon és (etilacetátból való átkristályosítás után) 183,5-186,5 °C-on olvad. 9. példa Kodeinon 2,2 g 7-brómdihidrokodeinon-dimetilketál 20 ml N,N-dimetilacetamiddal készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük és 1,23 g szilárd kálium-terc-butoxiddal kezeljük. A dehidrobrómozás 1 óra alatt végbemegy (vékonyrétegkromatográfia). A reakcióelegyet 150 ml vízzel hígítjuk és ahogy a dimetilformamid esetében (8. példa) feldolgozzuk. Ily módon 1,29 g kodeinont kapunk, amely (etilacetátból való átkristályosítás után) 181-185 °C-on olvad. 10. példa Kodeinon-dimetilketál 4,24 g 7-brómdihidrokodeinon-dimetilketál és 0,5 g, 50%-os olajos diszperziójú, nátriumhidrid elegyét 20 ml, kalciumhidridben szárított dimetilszulfoxidban 90 °C-on keverjük. A dehidrobrómozás körülbelül 6 óra alatt befejeződik (vékonyrétegkromatográfia). A meleg reakcióelegyet lassú ütemben jég-hidegvíz-keverékbe (50 ml) öntjük és a kicsapódott kodeinon-dimetilketált szűréssel el5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
