174028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénezett hidrokodeinon-dialkilketálok dehidrohalogénezésére
3 174028 4 oxidok, alkálifémhidridek és a fent említett alkoxidoktól eltérő alkoxidok használata esetén is. Azt is felismertük, hogy valamely alkálifémhidroxid használatánál előnyös, ha kismennyiségű, így legfeljebb 20%, különösen pedig 1-20% (tf/tf) mennyiségű vizet használunk, tekintettel arra, hogy az oldószerek egynémelyike hidrolizálhat. Azt találtuk továbbá, hogy DMSO oldószernek a használata hasonló módon megkönnyíti 1,7-dibrómdihidrokodeinon-dimetilketálnak 1 -brómkodeinon-dimetilketállá történő dehidrobrómozását is. A kapott vegyület azután híg savval 1-brómkodeinonná hidrolizálható, amelynek lítiumalumíniumhidriddel való redukciója kodeint szolgáltat. A találmány szerint tehát valamely (I) általános képletű 7-halogén- vagy 1,7-dihalogéndihidrokodeinon-dialkilketált, ahol R valamely 1—6 szénatomos alkil-csoportot, X hidrogénatomot, klór- vagy brómatomot, és Y klór- vagy brómatomot jelent, egy alkálifémalkoxiddal vagy egyéb bázissal dehidrohalogénezünk oly módon, hogy egyéb bázisként egy alkáliférnhidroxidot, egy alkálifémamidot vagy egy alkálifémhidridet használunk, és a reakciót olyan poláros protonmentes oldószerben hajtjuk végre, amelynek dielektromos állandója 15-nél nagyobb. Ekkor (II) általános képletű, az 1-helyzetben adott esetben klór- vagy brómatommal szubsztituált kodeinon-ketálokat kapunk, amelyek képletében R jelentése 1—6 szénatomos alkil-csoport és X jelentése hidrogénatom vagy klór- vagy brómatom. A találmány szerinti reakció során bázisként alkálifémhidroxidokat, így a nátrium- vagy káliumhidroxidot, alkálifémhidrideket, így a nátriumhidridet, alkálifémamidokat, így a nátriumamidot, vagy a nátriumpiperidet, vagy 1—6 szénatomos alkálifémalkoxidokat, különösen nátriumetoxidot vagy -metoxidot használunk. Káliumalkoxidok is használhatók nátriumalkoxidok helyett, így metoxid, etoxid, butoxid vagy pentoxid, de ez utóbbi bázisok kevésbé részesülnek előnyben, mivel ezeknek az anyagoknak az előállításához fémkáliumot kell használni, amely drága, és a vele való munka — ahogy már említettük — veszélyes. Kis szénatomszámú alkoxidoknak káliumból és kis szénatomszámú alkoholokból történő előállításánál különösen nagyon heves reakció játszódhat le. Az előnyös poláros protonmentes oldószer valamely dialkilszulfoxid, előnyösen valamely kis szénatomszámú dialkilszulfoxid, különösen a dimetilszulfoxid. Más alkalmas protonmentes oldószerek az előzőekben felsorolt anyagok lehetnek. A reakciót lényegében vízmentes körülmények között vitelezzük ki vagy abban az esetben, ha a bázis valamely alkálifémhidroxid, a reakciót előnyösen kismennyiségű, legfeljebb 20% (tf/tf)-nyi, víz hozzáadása közben hajtjuk végre. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R metil-csoportot képvisel. Ugyancsak előnyösek azok a származékok is, ahol X hidrogénatomot vagy brómatomot jelent. Azok a ketálok, ahol X hidrogénatom, Y klóratom és R valamely 1-6 szénatomos alkil-csoport, újak és a találmány oltalmi körébe tartoznak. Egy ilyen típusú új ketál, nevezetesen a 7-klórdihidrokodeinon-dimetilketál, a 18. példában van leírva. A találmány szerinti eljárással előnyösen oly módon dehidrobrómozunk, például 7-brómdihidrokodeinon-dimetilketál vagy 1,7-dibrómdihidrokodeinon-dimetilketált, hogy az említett ketált nátrium- vagy káliumhidroxiddal kezeljük dimetilszulfoxid oldószer jelenlétében vízmentes körülmények között vagy a dimetilszulfoxidra számított megadott mennyiségű, előnyösen legfeljebb 20tf%, víz jelenlétében, szobahőmérséklettől az oldószer visszafolyatási hőmérsékletéig terjedő hőmérsékleten, majd a dehidrobrómozott terméket elkülönítjük. Előnyösen 70 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk, amennyiben valamely alkálihidroxidot használunk bázisként. A találmány szerinti eljárás végrehajtása során bármilyen alkalmas mennyiségű bázist használhatunk, előnyösen azonban egy mólnyi felesleget alkalmazunk a halogénketálra vonatkoztatva. Abban az esetben, ha nátriumhidridet használunk, amely nagyon erős bázis, oldószerekben, így DMSO-ban, a felesleg alkalmazását előnyösen kerülni kell, mivel ez mellékreakciókat eredményezhet. Amennyiben alkálifémhidroxidot használunk, előnyös, ha a dehidrohalogénezendő vegyületre számítva ebből felesleget alkalmazunk. így a hidroxid és a haiogénketál közötti mólarány előnyösen 1 :1-nél nagyobb, elsősorban 1,5:1 és 10:1 között, különösen pedig 1,5 :1 és 4 :1 között van. A találmány kodeinnek 7-brómdihidrokodeinon-dimetilketálból vagy 1,7-dibrómdihidrokodeinon-dimetilketálból való előállítására szolgáló folyamatában az említett ketál itt leírt dehidrobrómozási lépését is magában foglalja. Meglepő, hogy a halogénketálok dehidrobrómozása vagy dehidroklórozása alkálihidroxidokkal és kismennyiségű vízzel végbemegy, mivel az várható, hogy ilyen körülmények között más reakciók, így szubsztitúciók, történnek. Kodeinnek dihidrotebainból a találmány szerinti eljárással való előállításánál nem szükséges a különböző közbenső termékek elkülönítése és a folyamat minden elkülönítés nélkül Elvégezhető. Különösen akkor járhatunk el így, ha oldószerként DMSO-t, bázisként alkálifémhidroxidot és, ahogy említettük, kismennyiségű vizet használunk. Jóllehet a reakciót elsősorban dehidrobrómozással kapcsolatban ismertettük, a dehidroklórozás ugyanúgy elvégezhető. A kiindulási anyagokként alkalmazott ketálok előállítását a 16—18. példákban általánosan leírt módszerekkel végezzük. A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2