174028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénezett hidrokodeinon-dialkilketálok dehidrohalogénezésére
MAGVAR népköztársaság SZABADALMI LEÍRÁS 174028 0 Bejelentés napja: 1975. III. 28. (MA-2669) Nagy-Britannia elsőhbsége: 1974. IV. 10. (15971/74) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 489/02 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1979. III. 28. V* HIVATAL Megjelent: 1980. III. 31. V U i - í ■■J Feltalálók: Szabadalmas: Grew Edward Leon vegyész, Wilson Nigel David Vaughan vegyész, Macfarlan Smith Limited, Edinburgh, Edinburgh, Nagy-Britannia Nagy-Britannia Eljárás halogénezett hidrokodeinon-dialkilketálok dehidrohalogénezésére 1 2 A találmány a-halogénketálok dehidrohalogénezésére szolgáló új eljárásra vonatkozik. Ezek a vegyületek ismert közbenső termékek kodeinnek tebainból történő szintézisénél. Ismeretes, hogy 7-brómhidrokodeinon-dimetil- 5 ketált dihidrotebainnak N-brómacetamiddal metilalkoholban való kezelés útján lehet előállítani [Rapaport és munkatársai, J. Amer. Chem. Soc., 78, 5128, (1956) 89, 1942-47 (1967)]. Ez az a-brómketál a megfelelő a:ß telítetlen vegyületté, 10 kodeinon-dimetilketállá, dehidrobrómozható, amelyből hígított ecetsawal történő kezeléssel kodeinont lehet előállítani. Maga a kodeinon könnyen analgetikus és köhögéscsfllapító hatású kodeinné redukálható valamely redukáló szerrel, így nátriumbór- 15 hidriddel, és ezért kísérletek történtek arra, hogy gazdaságosan megvalósítható eljárást dolgozzanak ki kodein előállítására, különösen olyan módszer kidolgozására törekedtek, amely a már említett ópiumalkaloidból, a tebainból indul ki. A 7-halo- 20 géndihidr o ko deinon-dimetilketál dehidrohalogénezése kulcslépésnek bizonyult ennél az eljárásnál. A fent említett iratban ismertetett dehidrobrómozás során az a-brómketált kálium-tercier-amiláttal (2-metilbután-2-oxid) melegítik amilalkohol- 25 ban (2-metilbutan-2-ol) visszafolyatás közben. Ennek a módszernek gazdaságossági szempontból nézve bizonyos hátrányai vannak, így a reakcióidő nagyon hosszú, ugyanis a reakció 24 óra alatt megy végbe teljesen. Egy másik figyelemre méltó 30 tényező az, hogy a kálium-tercier-amilát előállításánál fém-káliumot kell használni, amely egyrészt költséges, másrészt nagyfokú reakcióképessége miatt a vele való bánásmód rendkívül veszélyes. Azt találtuk, hogy poláros, protonmentes oldószerek, így dialkilszulfoxidok, például dimetilszulfoxid (DMSO), dialkilformamidok, például dimetilformamid (DMF) és ciklusos amidok, például N-metil-pirrolidon, dialkilacetamidok, például dimetilacetamid (DMA), alkil-foszforamidok, például hexametilfoszforamid, glikoléterek és poliglikoléterek, így a diglim (díetilénglikoldimetiléter) és szulfonok, így a szulfolán (tetrahidrotiofén-l,l-dioxid), oldószerként való használata az előzőekben leírt, bázikusan katalizált dehidrobrómozásnál, bizonyos előnyökhöz vezet. A „poláros protonmentes oldószer” megjelölés olyan oldószerre vonatkozik, amely nem proton-donor oldószer és amelynek a dielektromos állandója 15-nél nagyobb (e > 15). így kálium-tercier-butoxid bázissal és DMSO oldószerrel a reakció szobahőmérsékleten gyorsan lejátszódik és körülbelül fél óra leforgása alatt befejeződik, míg ugyanazzal a bázissal forró tercier-butilalkohol oldószerben a reakció 24 óra alatt csak bizonyos fokig (10%-nál kisebb mértékben) megy végbe. Ezen túlmenően DMSO oldószer alkalmazása esetén nincs szükség kálium-tercier-butoxid vagy kálium-tercier-pentoxid használatára a dehidrobrómozáshoz és kitűnő kodeinon-dimetilketál kihozatalt lehet elérni más bázisok, így alkálifémhidr-174028
