174020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
15 174020 16 éterrel keverjük, 100 g 7-agyagföldet adunk hozzá és szűrjük. Az éter ledesztillálása után 110 g nyerstermék marad vissza, amely l-metil-2-klórmetil-5- -(2’-fluorfenil)-l H-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin és 1 -metil-3-klór-6-(2’-fluorfenil)-l ,2,3,4-tetrahidro-l ,5- 5 -benzodiazocin elegyébcl áll. A nyersterméket 1,5 liter metanolban, amelyben előzőleg 8,9 g nátriumot oldottunk, felvesszük és 5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 500 ml toluolban 10 oldjuk és vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist 200 g II—III aktivitásfokozatú Al203-al (Standard Fa. Merck) bázisosan jól átkeverjük és szűrjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot (93 g), amely l-metil-2-metoximetil-5-(2’-fluorfe- 15 nil)-l H-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepinből áll, 1200 ml metilénkloridban oldjuk és 53 g N-brómszukcinimiddel együtt 24 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 250 ml éter és 20 250 ml toluol elegyében oldjuk. A bázist megfelelő mennyiségű hígított (20%-os) sósavval extraháljuk. Ezután a bázist tömény nátriumhidroxid-oldat hozzáadása útján kiválasztjuk és 250 ml éterrel extraháljuk. Éterben oldott sósavgázzal a hidroklo- 25 ridot kicsapjuk és 200—300 ml etanolból átkristályosítjuk. A kitermelés 60,2 g 7-bróm-l-metil-2-metoximetil-5-(2’-fluorfenil>l H-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin-hidroklorid. 30 Olvadáspont: 183—185 °C. Analízis számított: C = 52,3%, N = 6,8%, Cl = 8,6%, talált: C = 52,3%, N = 6,4%, Cl = 8,3%. H = 4,6%, Br = 19,3%, 35 H = 4,7%, Br = 19,4%, 8. példa 70 g Ni -fenil-N! -metil-N2 <2’-klórbenzoil)-2-hidroxi-1,3-diaminopropánt 350 ml foszforoxikloriddal 45 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben együtt melegítünk. Ezután a felesleges foszforoxikloridot ledesztilláljuk, a maradékot 400 ml kloroformban felvesszük, majd 400 ml jeges vízzel és 200 ml tömény nátriumhidroxid-oldattal kirázzuk. A kloroformos fázist vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A 74,6 g maradékot 1000 ml metilénkloridban oldjuk és 41,6 g N-brómszukcinimiddel 24 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot 250 ml toluol és 250 ml éter elegyében oldjuk. A bázist hígított (20%-os) sósavval extraháljuk, majd tömény nátriumhidroxid-oldattal és toluollal való kezelés útján elkülönítjük. A toluolos fázist 150 g II—III aktivitású (Standard Fa. Merck) Al203-on és 150 g I aktivitású (Standard Fa. Merck) Al203-on bázisosan szűrjük. A toluol ledesztillálása után 35,5 g olajos elegyet kapunk, amely 7-bróm-l-metil-2-klórmetil-5-(2’-klórfenil)-lH-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepinből és 8-bróm-l-metil-3-klór-6-(2’-klórfenil)-l ,2,3,4-tetrahidro-l ,5-benzodiazocinból áll. Az elegyet elkülönítés után 750 ml izopropanollal, amelyben előzőleg 6,5 g nátriumot oldottunk, 24 óra hosszat együtt forraljuk, utána az izopropanolt ledesztilláljuk, a maradékot 300 ml kloroformban oldjuk és vízzel semlegesre mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A 24 g maradékot (9 :1 arányú) toluol/kloroform-eleggyel 500 g alumíniumoxid I-en (Standard Fa. Merck) szűrjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot acetonban oldjuk és éterben oldott sósavgázzal megsavanyítjuk. Eközben a hidroklorid sárga kristályok alakjában leválik, amelyet összegyűjtünk és 100—200 ml etanolból átkristályosítunk. Ily módon 15,6 g 7-bróm-l-metil-2-izoropoximetil-5 -(2’-klórfenil)-l H-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk. Olvadáspont: 189-191,5 °C. Analízis számított: C =52,4%, H = 5,1%, N = 6,1%, Br = 17,4%, Cl = 15,5%, talált: C = 52,6%, H = 5,0%, N = 6,0%, Br = 17,2%, Cl = 15,2%. Az 1-8. példákban leírt módon állíthatjuk elő a 6. táblázatban felsorolt (la) általános képletnek megfelelő vegyületeket is. A vegyületek R3 és R2 helyettesítőit, valamint az olvadáspontokat és az analízis eredményeit megadjuk. 6. táblázat Szám R3 r2 Op. (°C) Analízis számított % talált % 9.-c3h7-Cl 152-154 (hidroklorid) Cl = 15,5 Br = 17,4 15,5 17,1 10.-ch3-cf3 128-130 (hidroklorid) x 1/2 H20 a = 7,5 & = 16,9 7,5 17,2 11.-C2H5-cf3 102-104 Br = 18,1 18,3 8
