174020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-szubsztituált 1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
13 174020 14-dihidro-1 H-l ,4-benzodiazepin és 8-bróm-l -metil-3- -klór-6-(2’-klórfenil)-l ,2,3,4-tetrahidro-l ,5-benzodiazocin elegyéből. 3. példa 70 g Ni ^-brómfeniiyNKmetil-Ní^’-klórbenzoil)-2-hidroxi-l ,3-diaminopropánt 250 ml foszforoxikloridban 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. Ezután a felesleges foszforoxikloridot ledesztilláljuk és a maradékot 50 nű vízzel és 500 ml metilizobutilketonnal addig keverjük, ameddig ragyogóan piros kristályok válnak le. A kristályokat összegyűjtjük és, ahogy az előző példákban leírtuk, kloroformmal, jéggel, vízzel és nátriumhidroxiddal keverjük. A kloroformos fázisból kapott maradékot 200 ml éterrel és 100 g 7-agyagfölddel kezeljük. Szűrés és az oldószer ledesztillálása után 30 g olajos maradékot kapunk, amely 7-bróm-1 -metü-2-klórmetü-5-(2’-klórfenü)-2,3- -dihidro-lH-l,4-benzodiazepinből és 8-bróm-l-metü- 3 -ki ór - 6 - ( 2'-klórfenil)-l ,2,3,4-tetrahidro -1,5 -benzodiazocinból áll. Az elegyből a 2. példában leírt módon metanolban oldott nátriummal a 7 -b r ó m-1 -metil-2-metoximetil-5-(2’-klórfenil)-2,3-dihidro-1 H-l ,4-benzodiazepint, illetve etanolban oldott nátriummal a 7-bróm-l-metil-2-etoximetil-5-(2’-klórfenil)-2,3-dihidro-l H-l ,4-benzodiazepint kapjuk. 4. példa 250 g N!-metil-Ni-fenil-Nj^’-klórbenzoil)^-hidroxi-1,3-diaminopropánt 500 ml foszforoxikloridban négy óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk, majd jeges vízbe öntünk és kloroformmal extrahálunk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumhidroxid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Dy módon 255 g nyersterméket kapunk, amelyet 300 ml toluolban oldunk és az oldatot 50 g 1,4 liter metanolban oldott nátriummal együtt 24 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot ezután körülbelül 800 ml-re betöményítjük, jeges vízbe öntjük és körülbelül 4 liter metilénkloriddal extraháljuk, majd nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot körülbelül 3 literre betöményítjük és 150 ml N-brómszukcinimiddel hét óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióoldatot híg nátriumhidroxid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluolban felvesszük és y-agyagiöld ön átszűrjük. A toluolt ledesztilláljuk, a maradékot 2.5 liter acetonban felvesszük és sósavgáz bevezetése útján a hidrokloridot kicsapjuk. Ily módon 163.5 g 7-bróm-l -metil-2-metoximetü-5-(2’-klórfenil)-2,3-dihidro-lH-l ,4-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk, amely 193-196 °C-on olvad. 5. példa 270 g Nj -metil-Nj -{4'-klórfenil)-N2 -(2,4dórbenzoil)-2-hidroxi-l ,3-diaminopropánt keverés közben beviszünk 550 nű foszforoxikloridba és az oldatot négy óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd 80 °C-ra lehűtjük, jeges vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumhidroxid-oldattal kirázzuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Dy módon 275 g nyersterméket kapunk, amelyet 330 g nátriumacetáttal 1,1 liter dimetilformamidban két óra hosszat 130°C-on melegítünk. Szűrés után a dimetilformamidot vákuumban ledesztiHáljuk, a maradékot 1,2 liter metanolban oldjuk és 240 ml 20%-os nátriumhidroxiddal együtt 30 percig visszafolyatás közben melegítjük. Szűrés után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 5 liter vízbe öntjük. A kivált terméket leszívatással elkülönítjük, vízzel mossuk és acetonnal két óra hosszat keverjük. Ily módon 112 g 7-klór-1 -met il-2-hidroximetil-5-(2’-klórfenil)-2,3-dihidro-1 H-l ,4-benzodiazepint kapunk, amelyet 1 liter izopropanolból átkristályosítunk. A termék olvadáspontja 172-174 °C. 6. példa 600 g N] -metü-N! -(4’-klórfenil)-N2 -(2’-klórbenzoil)-2-hidroxi-l ,3-diaminopropánt 2,6 liter foszforoxikloridba viszünk és az oldatot 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az át nem alakult, felesleges foszforoxikloridot ledesztiDáljuk, a maradékot kloroformban felvesszük és jeges vízbe öntjük. A kloroformos fázist elkülönítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kristályosítás végett metilizobutilketonban felvesszük és a kristályokat leszívatással összegyűjtjük. Ily módon 320,7 g elegyet kapunk, amely 7 -klór-1 -metil-2-klórmetil-5-(2,-klórfenil)-2,3-dihidro-1 H-l ,4-benzodiazepin-hidrokloridból és 8-klór-l -metil-3-klór-6-(2’-klórfenil)-l ,2,3,4-tetrahidro-l ,5-benzodiazepin-hidrokloridból áD. Az anyalúgból további 131 g hidroklorid-elegyet különíthetünk el. 125 g kapott elegyet 1,2 liter dioxánban és 820 ml vízben 880 ml 20%-os nátriumkarbonát-oldattal együtt egy óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a szilárd maradékot acetonnal kikeverjük. Dy módon 68,5 g 7-klór-1 -metil-2-hidroximetil-5-(2’-klórfenü)-2,3-dihidro-l H-l ,4-benzodiazepint kapunk, amelynek az olvadáspontja 172-174 °C. 7. példa 151 g Ni -fenil-Ni -metil-N2-(2’-fluorbenzoil)-2- -hidroxi-1,3-diaminopropánt 430 ml foszforoxikloridban 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. Ezután a felesleges foszforoxikloridot vákuumban ledesztiDáljuk, a maradékot 1000 ml kloroformban felvesszük, majd 200 g jéggel, 200 ml vízzel és 200 ml tömény nátriumhidroxiddal jól átkeveijük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 3 óra hosszat 500 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
