174008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-homo-szteroidok előállítására
23 174008 24 terméket metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,1 g 17a-acetoxi-60-fluor-7a-metánszulfoniloxi-D-homo-pregna-4,16-dién-3,20-diont kapunk. A kapott terméket 20 ml dimetilformamidban 5 g vízmentes nátriumacetáttal elegyítjük és 30 órán át 100 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a terméket éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat konyhasó-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen történő kromatografálás után 17a-acetoxi-6-fluor-D-homo-pregna-4,6,16-trién-3,20-diont kapunk. Op.: 205—207 °C (aceton-hexán-elegyből). UV: e28 3 = 24350, [a]|3=—217° (c = 0,l% dioxánban). 27. példa 5,0 g 17a-hidroxi-D-homo-pregna-4,16-dién-3,20- -dion, 25 ml dimetilformamid és 25 ml etiljodid oldatát 10,0 g frissen készített ezüstoxiddal 4,5 órán át 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 140 ml metilénkloriddal elegyítjük, az ezüstsót szűrjük, az oldatot vízzel négyszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 400 g szilikagélen kromatografáljuk, majd 4:1 arányú hexán-éter-eleggyel 1,1 g tiszta 17a-etoxi-D-homo-pregna-4,16-dién-3,20-diont eluálunk. Op.: 183—185 °C (aceton-hexán-elegyből). UV: £245= 16000. [ajj)5 =+7° (c = 0,1 dioxánban). 28. példa 5.0 g 21-meziloxi-17a-hidroxi-D-homo-pregna-4,16-dién-3,20-diont és 5,0 g káliumfluoridot 100 ml dimetilformamidban 20 órán át 100 °C-on melegítünk. Az oldószert vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük és metilénklorid-éter-eleggyel extraháljuk. Az extraktot vízzel többször mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk. Tiszta 21-fluor-17a-hidroxi-D-homo-pregna-4,16-dién-3,20-diont kapunk. A kündulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 5.0 g 17a,21-dihidroxi-D-homo-pregna-4,16-dién-3,20-diont 50 ml piridinben oldunk és 5,0 g metánszulfokloriddal elegyítünk. Az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jegesvízbe öntjük és metilénklorid-éter-eleggyel extraháljuk. Csaknem tiszta 17a-hidroxi-21-meziloxi-D-homo-pregna-4,16-dién-3,20-diont kapunk, melyet a fenti reakcióhoz közvetlenül felhasználunk. 29. példa 1 g 17a-acetoxi-6-klôr-D-homo-prçgna-4,6,16- -trién-3,20-diont és 1 g diklór-diciano-benzokinont 60 ml dioxánban argon-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk- 48 óra múlva 500 mg diklór-diciano-benzokinont adunk hozzá, majd további 10 óra elteltével újabb 500 mg fenti reaktánst adagolunk be. A reakcióelegyet összesen 70 óra múlva 20-szoros mennyiségű semleges Alox Il-n átszűrjük metilénklorid-aceton-elegyben. Aceton-hexán-elegyből 500 mg 198—200 °C-on olvadó 17a-acetoxi-6-klór-D-homo-pregna-l ,4,6,16-tetraén-3,20-diont kapunk. [a]D = —240° (c = 0,100% dioxánban). UV: e229 = 11 170, e2S8 = 10 670, €2 98 = 11 330. 30. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű, orális adagolásra alkalmas tablettákat készítünk: Hatóanyag pl. 17aa-acetoxi-D-homo-pregna-4,6,16-trién-3,20-dion 1 mg Laktóz 60 mg Keményítő 37 mg Talkum 1,8 mg Magnéziumsztearát 0,2 mg 100,0 mg Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű D-homo-szteroidok előállítására (mely képletben R1 és R2 jelenetése külön-külön hidrogénatom vagy együtt la,2a-metilén-csoportot vagy C—C kötést képeznek, R6 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom vagy metil-csoport, R17a jelentése hidroxil-, 1—9 szénatomos alkanoiloxi-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkil-csoport, R10 jelentése metil-csoport vagy — amennyiben R1 és R2 jelentése hidrogénatom — R10 hidrogénatomot is képviselhet, R21 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, és a 6,7-helyzetben levő szaggatott vonal adott esetben jelenlevő C—C kötést képvisel) azzal jellemezve, hogy a) R6 helyén hidrogénatomot vagy 0-metil-csoportot, R10 helyén metil-csoportot és R1 és R2 helyén hidrogénatomot vagy C-C kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R21 és R*7 a és a 6,7-helyzetű szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (II) általános képletű D-homo-szteroidban (ahol R61 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport és R1 a és R21 jelentése a fent megadott) a 3-hidroxi-As-csoportot 3-oxo-A4-, 3-oxo-A4 *6 - vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
