174008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-homo-szteroidok előállítására
21 174008 22 lást 9 :1 arányú hexán-etilacetát-eleggyel végezzük el. 20,8 g (90%) 17aa-klór-3-metoxi-D-homo-ösztra-1,3,5(10)-trién-l 7a/3-karboxaldehidet kapunk. Op.: 116—117 °C (metilénklorid-hexán elegyből), [a]s|9 = -5° (c = 0,101%, dioxánban). 20,8 g 17aa-klór-3-metoxi-D-homo-ösztra-l,3,5(10)-trién-17aa-karboxaldehidet 25 ml hexametilfoszforsavtriamidban 2,5 g lítiumkloriddal elegyítünk és 12 órán át 50 °C-on keverjük, miközben részletekben 5 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 25 °C-on egy éjjelen át állni hagyjuk, éterrel elegyítjük, vízzel három szór és telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal egyszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban bepároljuk. A maradékot 1 kg kovasavgélen (0,06-0,2 mm) adszorbeáljuk. Az eluálást metilénkloriddal végezzük el. 10,1 g (50%) 3-metoxi-D-homo-ösztra-l,3,5(10),17-tetraén-17a-karboxaldehidet kapunk, Op.: 126-127 °C (aceton-éter-elegyből). [a]|o9 =+207° (c = 0,100% dioxánban). 18 g 3-metoxi-D-homo-ösztra-l,3,5(10),17-tetraén-17a-karboxaldehid és 250 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához 0 °C-on argon-atmoszférában keverés közben 45 ml kb. 2 mólos éteres metil-lítium-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 óra múlva vizes ammóniumklorid-oldattal elegyítjük és éterrel négyszer extraháljuk. A szerves fázisokat nátriumkarbonát-oldattal kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban bepároljuk. A nyersterméket 400 ml tercier butanol és 400 ml tetrahidrofurán elegyében oldjuk és 1,2 liter vízmentes ammóniához csepegtetjük. A forrásban levő oldathoz részletekben 6,1 g nátriumot adunk. Az ammóniát 2,5 óra múlva ledesztilláljuk. A reakcióelegyet forgóbepárlóban bepároljuk és a maradékot éter és víz között megosztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban bepároljuk. A maradékot 50 ml metilénkloridban oldjuk, 100 ml etilénglikollal és 25 ml jégecettel elegyítjük és 18 órán át 25 °C-on keverjük. Az elegyet jéghideg 3 n nátriumhidroxid-oldatba öntjük, éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban bepároljuk. A nyersterméket 100 ml piridinben oldjuk és 0—5 °C-on 10 :1 arányú piridin-víz-elegyben készült kb. 1 mólos krómtrioxid-oldattal (200 ml) elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán át 25 °C-on keverjük, majd 5 ml etanollal elegyítjük és forgóbepárlóban bepároljuk. A maradékot 500 ml éterrel és 300 ml vizzel elegyítjük és Speedex-en leszűrjük. A szűrlet szerves fázisát vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd forgóbepárlóban bepároljuk. A maradékot 500 g kovasavgélen kromatografáljuk (0,06-0,2 mm), majd 0,5-1% metanolt tartalmazó metilénklorid-metanol-eleggyel eluáljuk. 10,5 g tiszta 3,3-(etiléndioxi)-D-homo-19-nor-pregna-5( 10), 17-dién-20-ont kapunk, op.: 147—148 °C (éter-hexán-elegyből). [o]|g9 = +238° (c = 0,101% dioxánban). 5,5 g 3,3 -(etiléndioxi)-D-homo 19-nor-pregna-5(10),17-dién-20-on és 25 ml tetrahidrofurán oldatát 15 mi tercier butanol, 25 ml dimetilformamid és 2,5 ml trimetilfoszfit elegyéhez csepegtetjük. Az oldatot —25 °C-ra hűtjük, 1,3 g kálium-tercier-butiláttal elegyítjük és oxigénatmoszférában erősen keverjük. 25 perc alatt 360 ml oxigén fogy. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük, éterrel extraháljuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban bepároljuk. A nyersterméket 2,3 g azonos nyerstermékkel egyesítjük, 250 g kovasavgélen (0,06-—0,2 mm) adszorbeáljuk. 4 :1 arányú hexán-etilacetát-eleggyel történő eluálással 4,18 g amorf 3,3-(etiléndioxi)-17a-hidroxi-D-homo-19-nor-pregna-5,( 10), 16-dién-20 -o nt kapunk. 24. példa 4 g 17aa-hidroxi-D-homo-19-nor-pregna-4,16- -dién-3,20-dion, 40 ml ecetsavanhidrid és 40 ml trietilamin oldatát 0,5 g 4-dimetilamino-piridinnel elegyítjük és 25 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 24 óra múlva jéghideg 1 n sósavba öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd forgóbepárlóban bepároljuk. 7 g nyersterméket kapunk, melyet 200 g kovasavgélen adszorbeálunk. Metilénkloridos eluálás után 2,5 g 17aa-acetoxi-D-homo-19-nor-pregna-4,16-dién-3,20-diont kapunk. Op.: 210—212 °C (metilénklorid-éter-hexán-elegyből), Mii? =-196° (c =,0,100 dioxánban). 25. példa 2,5 g 17aa-hidroxi-D-homo-19-nor-pregna-4,16- -dién-3,20-dion, 30 ml kapronsavanhidrid és 30 ml trietilamin oldatához 0,5 g 4-dimetilamino-piridint adunk és 25 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 21 óra múlva jéghideg 1 n sósavba öntjük, éterrel extraháljuk, vízzel háromszor mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, forgó bepárlóban bepároljuk és vákuumban (0,1 Hgmm) melegítjük. A visszamaradó nyersterméket (3,3 g) 100g kovasavgélen (0,06-0,2 mm) adszorbeáljuk. Metilénkloridos eluálással 1,7 g, 17aa-kaproiloxi-D-homo-19-nor-pregna-4,16-dién-3,20-diont kapunk, UV„,ax (EtOH) = 238/9 nm (ei70oo). Op.: 148-149 V 26. példa 500 mg 17aa-acetoxi-6,7a-epoxi-D-homo-pregna-4,16-dién-3,20-diont 10 ml karbamid. 3HF-ban szobahőmérsékleten 10 percen át keverünk. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a terméket metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen történő kromatográfiás és metilénklorid-aceton-eleggyel végrehajtott eluálás után 17a-acetoxi-6/3-fluor-7a-hidroxi-D-homo-pregna-4,16-dién-3,20-diont kapunk. 1 g 17a-acetoxi-6(3-fluor-7a-hidroxi-D-homo-pregna-4,16-dién-3,20-diont 10 ml piridinben 1,1 g metánszulfonilkloriddal elegyítünk és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jéggel megbontjuk és 2 n sósavba öntjük, majd a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
