174005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analóg származékok előállítására
5 174005 6 náttal hajtjuk végre. Egy előnyös eljárásváltozat szerint az alkohol, illetve a megfelelő epimer-elegy abszolút metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten vízmentes káliumkarbonáttal kezeljük, így az új VII általános képletű diói - mely képletben X és Rs jelentése az előzőkben megadottakkal egyező — keletkezik. Az új VIII általános képletű bisz-tetrahidropiranilétert - mely képletben X és R5 jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - úgy állítjuk elő, hogy a reakciót az új VII általános képletű alkohol - mely képletben X és Rs jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - éteres vagy benzolos oldatában a szokásos savas katalizátorok, mint amilyen a toluolszulfonsav, jelenlétében végezzük el. Az új VIII általános képletű vegyületet - mely képletben X és Rs jelentése az előzőkben megadottakkal egyező — egy komplex alumíniumhidriddel valamely aprotikus oldószerben az új IX általános képletű laktollá — mely képletben X és R5 jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - redukáljuk. A reakciót előnyösen diizobutilalumíniumhidriddel toluolban —60 °C és —70 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A kapott új IX általános képletű laktont- mely képletben X és Rs jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - további tisztítás nélkül Wittig szerint az új X általános képletű karbonsavvá — mely képletben X és Rs jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - alakíthatjuk. A reakciót előnyösen a J. Org. Chem. 28, 1128. (1963)-ban leírt módon végezzük el. Az E-sorozatba tartozó prosztaglandinok előállításához valamely új X általános képletű vegyületet — mely képletben X és Rs jelentése az előzőkben megadottakkal egyező — —40 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten oxidálunk, előnyösen Jones-reagenssel [króm(VI)-oxid kénsavval készített oldata] acetonos oldatban vagy króm(VI)-oxid és piridin komplex vegyületével metilénklorid oldószerben —20 °C hőmérsékleten. A kapott új XI általános képletű vegyületet — mely képletben X és Rs jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - extrakcióval elválasztjuk és amennyiben szükséges, oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. Az új X vagy XI általános képletű vegyületekben - mely képletben X és R5 jelentése az előzőkben megadottakkal egyező — levő éter védőcsoport lehasítását a tetrahidropiraniléter-csoport kíméletes savas hidrolízisével, melyet egy vizes szerves savval, előnyösen 2%-os vizes-alkoholos oxálsav-oldattal 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten vagy 60—70%-os ecetsavval 40 °C hőmérsékleten 1-2 órán át tartó melegítéssel hajtunk végre, így az 5(6)- és a 13(14)-helyzetben kettőskötést tartalmazó I általános képletű karbonsavat állítunk elő. A tetrahidro-E-sorozatba vagy a tetrahidro-F-sorozatba tartozó prosztaglandinok előállítására valamely, az 5(6)- és 13(14)-helyzetben kettőskötést tartalmazó 1 általános képletű vegyületet egy nemesfémkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk, így olyan I általános képletű vegyületeket állítunk elő, melyek az 5(6)- és a 13(14)-helyzetben egyszeres kötést tartalmaznak. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten alkoholos oldatban 5%-os csontszenes palládium jelenlétében végzett hidrogénezéssel hajtjuk végre. Amennyiben az új VI általános képletű alkohol — mely képletben X és Rs jelentése az előzőkben megadottakkal egyező — előállítási lépésében nem alkalmaztunk epimer él választást, akkor az 1 általános képletű vegyületek - mely képletben R1 és R2 együtt oxigénatomot jelent vagy az R1 és R2 jelentése különböző, éspedig hidrogénatom vagy hidroxicsoport — előállítási lépésében választjuk el előnyösen a 15-S-epimert a 15-R epimertől. Az elválasztást előnyösen szilikagélen (MerckR, 70—230 mesh) végezzük, mimellett a 15-S-epimert a 15-R-epimer után eluáljuk. Az oszlopkromatográfiás elválasztásban azon I általános képletű vegyületek eluálására, mely képletben R1 és R2 együtt oxigénatomot jelentenek, eluálószerként kloroform és metanol 15:1 és 3 :1 közötti arányú elegyét használjuk, míg azon I általános képletű vegyületek eluálására, mely képletben R1 és R2 jelentése különböző, éspedig hidrogénatom vagy hidroxil-csőport, eluálószerként előnyösen etilacetát és ecetsav 97,5 :2,5 arányú elegyét használjuk. A találmány szerinti eljárással előállított új I általános képletű vegyületek - mely képletben R1, R2, R3, R4, R5 és X jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - nem természetben előforduló analógonjai a prosztánsavnak, mely farmakológiái hatásai alapján gyógyszerként alkalmazható. A természetes PGEia, PGEía vagy PGA2 vagy PGF2a prosztaglandinok azzal a hátránnyal rendelkeznek, hogy az élő testben olyan gyorsan dezaktiválódnak, hogy farmakológiai hatásukat a gyógykezeléshez szükséges idő alatt nem tudják megtartani. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hosszabb hatástartammal és erősebb hatással rendelkeznek. összehasonlító farmakológiai adatok a találmány szerinti IB1 vegyület (16,16-dimetil-18-oxa-PGE2) és a 2 234 708 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratból ismert 18-oxa-PGE2(K) vegyülettel kapcsolatban. Hatások a gyomor-bél-traktusra összefoglalás: I.v. alkalmazás esetén az IB1 vegyület 10-szer erősebb és mintegy 6-szor hosszabb ideig tartó gátló hatást fejt ki az in situ perfundált patkány-gyomorban pentagasztrinnal stimulált gyomorsav-kiválasztással szemben, mint az ismert K vegyület (9-oxo-ll S, 15SR-dihidroxi-18-oxa-5-cisz-13-transz-prosztadiénsav). Ha a Shay módszere szerint lekötött pilorus-ú patkányoknak 1 mg/testsúly kg mennyiségben orálisan IB1 vegyületet adagolunk, az ulkusz-index 50%-os inhibíciót mutat, míg a K vegyület nem mutat ulkuszellenes védőhatást 1 mg/testsúly kg adagolt mennyiség esetén. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
