174005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-analóg származékok előállítására
3 174005 4 képletü új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárás értelmében a II képletű primer biciklusos alkoholt egy oxidálószerrel valamely aprotikus oldószerben és inert atmoszférában reagáltatjuk, a képződött új III képletű aldehidet egy IV általános képletű foszfonáttal — mely képletben X és R5 jelentése az I általános képletnél fent megadottakkal egyező - reagáltatjuk, a kapott új V általános képletű ketont — mely képletben X és Rs jelentése az I általános képletnél fent megadottakkal egyező - egy komplex fémhidriddel redukáljuk, a kapott új VI általános képletű alkohol - mely képletben X és Rs jelentése az I általános képletű vegyületeknél fent megadottakkal egyező - epimer elegyét, adott esetben az epimerek tiszta S- vagy R-epimerekké történő elválasztása után, alkoholos közegben egy vízmentes alkálifémkarbonáttal vagy alkáliföldfémkarbonáttal szobahőmérsékleten reagáltatjuk, a kapott új VII általános képletű dióit - mely képletben X és Rs jelentése az I általános képletü vegyületeknél fent megadottakkal egyező - egy savas katalizátor jelenlétében 2,3-dihidropiránnal reagáltatjuk, a kapott új VIII általános képletű bisz-tetrahidropiranilétert - mely képletben X és Rs jelentése az I általános képletű vegyületeknél fent megadottakkal egyező - egy aprotikus oldószerben egy komplex alumíniumhidriddel reagáltatjuk, a kapott új IX általános képletű laktolt — mely képletben X és Rs jelentése az I általános képletű vegyületeknél fent megadottakkal egyező — a 4-karboxi-butiltrifenilfoszfóniumbromidból származó iliddel nátriumhidríd dimetilszulfoxiddal készített oldatában iners atmoszférában reagáltatjuk, a kapott új X általános képletű savat — mely képletben X és Rs jelentése az I általános képletű vegyületeknél fent megadottakkal egyező - adott esetben egy oxidálószerrel kezelünk, és a kapott új XI általános képletű savban- mely képletben X és R5 jelentése az I általános képletű vegyületeknél fent megadottakkal egyező — vagy az új X általános képletű savban- mely képletben X és Rs jelentése az I általános képletű vegyületeknél fent megadottakkal egyező — levő tetrahidropiranil védőcsoportot savas hidrolízissel lehasítjuk és a kapott új I általános képletű vegyületet adott esetben az 5,6- valamint a 13,14-helyzetben egyszeres kötést tartalmazó I általános képletű vegyületekké hidrogénezzük, és kívánt esetben az 5,6- valamint a 13,14-helyzetben egyszeres kötést vagy kettőskötést tartalmazó I általános képletű vegyületeket fiziológiailag elviselhető sókká vagy észterekké alakítjuk. Az Rs szubsztituens például abban az esetben, ha R5 telített egyenes láncú vagy elágazó láncú csoportot jelent, ezek a következők lehetnek: előnyösen metil-csoport, etil-csoport, propil-csoport és izobutil-csoport, abban az esetben, ha Rs telítetlen egyenes láncú csoportot jelent, akkor előnyösen allil-csoport lehet. X jelentésénél előnyösen az elágazó láncú 2—5 szénatomos aikil-csoport jöhet számításba, különösen az izopropilén-csoportok és az izobutilén-csoportok lehetséges izomerjei. Különösen azok az 1 általános képletű vegyületek előnyösek, amelyek képletében R1 és R2 együtt oxigénatomot jelentenek és az 5(6)- és 13(14)-helyzetben kettőskötést tartalmaznak. A találmány szerinti eljárás kiinduló anyaga a már ismert II képletű primer biciklusos alkohol, amelyet E. J. Corey és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 93, 1491-1493. (1971)] által leírt módon állítunk elő. Egy ilyen alkoholt a találmány szerinti eljárás első lépésében egy oxidálószerrel, előnyösen tioanizolból és klórból álló komplexszel vagy egy krómtrioxidból és piridinből álló komplex vegyülettel egy aprotikus oldószerben —50 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleti értékeken, előnyösen -30 °C és —5 °C közötti hőmérsékleten iners atmoszférában a III képletű aldehiddé oxidálunk. Oldószerként például egy aromás szénhidrogént, mint amilyen a benzol vagy a toluol, vagy egy klórozott alifás szénhidrogént, mint amilyen a széntetraklorid, használunk. A következő lépésben a kapott új III képletű aldehidet Horner, Wittig és Emmons módszere szerint egy IV általános képletű foszfonsavészterrel — mely képletben X és R5 jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - egy új V általános képletü telítetlen ketonná — mely képletben X és R5 jelentése az előzőekben megadottakkal egyező — alakítjuk, mimellett a fenti reakció egy előnyös végrehajtási módja szerint úgy járunk el, hogy a foszfonsavészterből nátriumhidriddel glikoldimetiléterben nátriumsót készítünk, és ehhez adjuk hozzá végül a III általános képletű aldehidet és az elegyet szobahőmérsékleten 2—6 órán át állni hagyjuk. A IV általános képletű foszfonsavésztert — mely képletben X és Rs jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - úgy állítjuk elő, hogy valamely R5—0X-C02—alkil általános képletű észtert- mely képletben X és Rs jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - fölösleges mennyiségben levő butillítium jelenlétében metilfoszfonsav-dimetilészterrel reagáltatjuk [például Corey szerint: J. Am- Chem. Soc. 88. 5654. (1966)]. Az új V általános képletü ketont — mely képletben X és Rs jelentése az előzőkben megadottakkal egyező — valamely komplex fémhidriddel, előnyösen egy alkálifémboranáttal vagy cinkboranáttal éleres oldatban, előnyösen szobahőmérséklet és 0 °C közötti hőmérsékleten redukáljuk, így a VI általános képletű alkohol — mely képletben X és Rs jelentése az előzőkben megadottakkal egyező - epimer elegyét állítjuk elő. A cinkboranátot előnyösen cinkkloridból és nátriumbórhidridből abszolút éteres oldatban in situ állítjuk elő. Az új VI általános képletű alkoholokat előnyösen S- és R-epimerekké választjuk szét, célszerűen szilikagél oszlopkromatográfia segítségével, bár a további átalakítást az epimer-eleggyel is végrehajthatjuk és akkor az epimerek elválasztását a végtermékek előállítási lépésében hajtjuk végre. Az új VI általános képletű alkoholok — mely képletben X és Rs jelentése az előzőkben megadottakkal egyező — p-fenilbenzoil-cső portjának hidrolitikus lehasítását végül alkoholos közegben egy alkálifémkarbonáttal vagy alkáliföldfémkarbo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
