173997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-benzil-1,2,5,6-tetrahidro-3,4-dimetil-2-(4-metoxi-benzil)-oiridin és sói előállítására
3 173997 4 l-benzil-3,4-dimetil-piridinium-kloridoî (1X4) képletű vegyület) használnak- A kapott I képletű vegyület oxálsavas sójának erre a kiindulási anyagra számított hozama szintén 54%. Ez utóbbi módszerrel lényegében azonos eljárás található a J. Heterocyclic Chem. 6, 43-48 (1969) alatti szakcikkben, itt az I képletű vegyület oxálsavas sójának hozama a IVb képletű l-benzil-3,4- -dimetil-piridinium-kloridra számítva 42%. Azonos eljárást ismertet az 1 960 839 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi irat azzal a különbséggel, hogy az I képletű vegyület elkülönítése vákuumdesztillációval történik és a bázis formájában nyert I képletű vegyület hozama a IVb képletű l-benzil-3,4-dimetil-piridinium-kloridra számítva 44,5%. A c) pont alatt ismertetett eljárások legtöbb hátránya, hogy a III képletű (4-metoxi-benzil)-magnézium-klorid dietiléterben történő készítése során igen könnyen keletkezik a VI képletű 4,4’-dimetoxi-dibenzil melléktermék. Ezen melléktennék keletkezésének visszaszorítása céljából, valamint a kívánt III képletű Grignard-vegyület megfelelő hozammal történő képződése érdekében a szerzők kénytelenek igen nagy feleslegű, az elméleti mennyiségben többszörösét kitevő mennyiségű magnéziumot alkalmazni. A szakirodalomban található valamennyi leírásban, amely a III képletű (4-metoxi-benzil)-magnézium-klorid előállítását tartalmazza, az található, hogy a III képletű Grignard-vegyület előállítása kivétel nélkül dietil-éterben történik, és minden esetben igen nagy, az elméleti mennyiségben 275-2000%-áig terjedő mennyiségű magnéziumot kell alkalmazni. Ilyen adatok találhatók a J. Am. Chem. Soc. 70, 2296—2297 (1948), a J. Am. Chem. Soc. 76, 1883-1887 (1954) és a J. Org. Chem. 25, 1504-1506 (I960) alatti szakcikkben, valamint a 2 430 891 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban és az 1 813 974 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban. A c) pont alatt ismertetett eljárások további hátránya, hogy a III képletű (4-metoxi-benzil)-magnézium-klorid és a IVa, illetve IVb l-benzil-3,4-dimetil-piridinium-sók reagáltatásakor a III képletű Grignard-vegyületet aránylag nagy feleslegben, az elméletileg szükséges mennyiség 165-330%-ának megfelelő mennyiségben alkalmazzák, és az I képletű vegyület hozama a IVa, illetve IVb piridinium-sókra számítva mindössze 42-54%. Végül a c) pont alatt ismertetett valamennyi eljárásban szerepel egy olyan művelet, mely szerint a nem kívánatos melléktermékek eltávolítása céljából vagy az V képletű dihidro-piridin-származékot, vagy az I képletű tetrahidro-piridin-származékot dietil-éteres oldatból vizes sósavas vagy vizes foszforsavas fázisba kell átvinni, melyből ammónium-hidroxiddal vagy nátrium-hidroxiddal való lúgosítás után ismét dietil-éterrel kell extrahálni. Ezek a műveletek ipari megvalósítás esetén növelik a gyártás készülékigényét és a gyártáshoz szükséges időt. A találmány célja olyan új eljárás kidolgozása, amelynek alkalmazásával a fenti hátrányok kiküszöbölhetők és egyszerű, gyors módszerrel kapjuk a kívánt terméket. Kísérleteink során meglepő módon azt találtuk hogy az I képletű l-benzü-l,2,5,6-tetrahidro-3,4- -dimetil-2-(4-metoxi-benzil)-piridint jó hozammal és nagyfokú tisztasággal tudjuk előállítani, ha 1 mól II képletű 4-metoxi-benzil-kloridot tetrahidrofuránban, vagy tetrahidrofurán és valamely aromás szénhidrogén - előnyösen benzol - elegyében 1-1,15 mól magnéziummal úgy reagáltatunk, hogy a reakcióelegyben 0,76-0,80 mól IVb képletű 1-benzil-3,4-dimetil'piridinium-klorid is jelen van. A fentiek alapján a találmány új eljárás az I képletű 1 -benzil-1,2,5,6-tetrahidro-3,4-dimetil-2-(4- -metoxi-benzil)-piridin és sói előállítására, amely abban áll, hogy a II képletű 4-metoxi-benzil-kloridot legalább 1 ekvivalens magnéziummal és IVb képletű l-benzil-3,4-dimetil-piridinium-klorid jelenlétében tetrahidrofuránban, vagy tetrahidrofurán és valamely aromás szénhidrogén elegyében reagáltatjuk, majd az így képződött V képletű 1-benzil-l,2-dihidro-3,4-dimetil-2-(4-metoxi-benzil)-piridint redukcióval az I képletű vegyületté alakítjuk, és ez utóbbit kívánt esetben só formájában különítjük el. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kivitelezési módja szerint úgy járunk el, hogy a III képletű Grignard-vegyület készítésekor közegként tetrahídrofuránt, vagy tetrahidrofuránnak és valamely aromás szénhidrogénnek (például: benzol, toluol) elegyét használjuk. Az elegy összetétele olyan, hogy a tetrahidrofurán mennyisége előnyösen 24-100% lehet. A reakcióközegként alkalmazott tetrahidrofurán-benzol-eiegyében elhelyezett magnézium mennyisége előnyösen az alkalmazni kívánt II képletű 4-metoxi-benzil-kloridra számított elméleti mennyiségben legalább 100—115%-a, IVb képletű 1 -benzil-3,4-dimetil-piridinium-klorid mennyisége pedig a II képletű 4-metoxi-benzil-kloridra számított elméleti mennyiség célszerűen 76—80%-a. A reakció lefolytatása a 4-metoxi-benzil-klorid fokozatos beadagolásával történik, a reakcióelegy hőmérséklete 15—70 °C, előnyösen pedig 35-40 °C lehet. A reakcióelegy feldolgozása úgy történik, hogy az elegyet jég és ammónium-klorid keverékére öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd metanol és nátrium-bór-hidrid hozzáadása után először 5-25 °C-on, később az elegy forráshőmérsékletén elvégezzük a redukciót. Az így kapott reakcióelegyet vízzel összerázzuk, a szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal való szárítás után szűrjük, és az oldószert vákuumdesztillációval eltávolítjuk. A maradékot acetonos oldatban oxálsawal elegyítjük, majd a kivált I képletű 1-benzil-l ,2,5,6--t e t r ahi dr o - 3,4-d i met il-2-(4-metoxi-benzil)-piridin oxálsavas sóját elkülönítjük. A találmány szerinti eljárás alkalmazásának legfőbb előnye, hogy ily módon egészen egyszerű az I képletű vegyület elkülönítése, ugyanis nincs szükség az V képletű dihidro-piridin-származék, illetve az I képletű tetrahidro-piridin-származék vizes sósavas, illetve vizes foszforsavas fázisba való átvitelére, majd a lúgosítás utáni szerves oldószeres extrakdóra. Igen fontos az is, hogy az I képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
