173987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(6- acil-oxi-benzotiazol-2-il)- N,-fenil(vagy szubsztituált fenil)- karbamidok előállítására
3 173987 4 anyagot kell alkalmazni a műtét előtt és után az átültetett szerv kilökődésének megakadályozása céljából. Kedvelt immunszuppresszív anyag az azatioprin, ImuranR (3 056 785 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalom). A 744 970 számú, 1970. július 27-én engedélyezett belga szabadalom (lásd az 1972. november 15-én nyilvánosságra hozott 1 296 561 számú Egyesült Királyság-beli szabadalmat is) számos 6-szubsztituált benzotiazolil-fenil-karbamid alkalmazását írja le, közöttük az N-(6-metoxi-benzotiazol-2-il)-N’-fenil-karbamidét. E vegyületek a leírás szerint hasznos immunszuppressziv és immunregulátor anyagok. Az N-(6-acil-oxi-benzotiazol-2-il)-N’-fenil-karbamidokat korábban nem ismerték. A testidegen anyagok (antigének) bejutására a szervezet antitestek (ellenanyagok) képzéséhez vezető sejtes átalakulásokkal és biokémiai reakciókkal válaszol. Az immunválaszban résztvevő sejtek a csontvelő-eredetű őssejtekből származnak és a periférikus limfoid szervekbe települnek ki. Az antigén-inger hatására a szervezet immunválaszaként ezeken a helyeken gyors szaporodásnak indulnak a megfelelő antitesteket képező plazmasejtek és a specifikus immun-limfociták. Az antitest kiszabadul a keringési rendszerbe és így az őt létrehozó sejttől távol fejti ki hatását (humorális immunitás). A specifikus immun-limfociták is belépnek a keringési rendszerbe és a károsodás helyén hatnak (celluláris vagy sejtközvetített immunitás). Az antitest és az antigén reakciója hisztamint szabadít fel a bazofil leukocitákból, a hisztamin viszont fokozza a hajszálerek áteresztőképességét és meggyorsítja az antitestek és a specifikus immun-lifociták beáramlását a károsodási helyekre. így az immunválasz a sejtekben végbemenő biokémiai reakciók sorozatából tevődik össze a test különböző helyein. Az immunválasz megváltoztatható - a találmány szerinti vegyületek alkalmazása esetében csökkenthető — úgy biokémiai, mint seitfejlődési szinten. Az antihisztaminok a szervezet immunválaszának csak a szekunder reakcióit befolyásolják, mivel nem hatnak közvetlenül az antitestképző sejtekre vagy a specifikus immun-limfocitákra. Számos, a gyakorlatban immunszuppresszív anyagként használt szer gátolja az immunválaszban kifejezésre jutó reakciók láncolatát. Bizonyos gyulladásgátló szteroidok, például a kortizon csökkentik az antitestek és a specifikus immun-limfociták képződését, de nagyfokban kimerítik a normális limfoid szöveteket is és egyéb nem kívánatos mellékhatásaik vannak. Számos daganatgátló szert, például azatioprint, ciklofoszfamidot és metotrexátot használnak immunszuppresszív anyagként, de ezek kiürítik a normális limfoid szöveteket és radikálisan pusztítják az egyéb csontvelő-eredetű sejteket is. Az utóbbi szerek általános sejtmérgező hatása ebből a tényből következik, hogy a legkülönbözőbb sejttípusokkal szembeni toxicitásuk alapján választják ki őket. A találmány egyik célkitűzése, hogy eljárásról gondoskodjék az immunválasz módosítására alkalmas és az immunválasz létrehozásában közreműködő sejtekkel szemben specifikusan ható N-(6-acil- o x i - b e n z o t i a z o 1 - 2-il )-N’-fenil-karba mid-vegy ületek előállítására. A találmány eljárást ad meg az I általános képletű N-(6-acil-oxi-benzotiazol-2-il)-N’-fenil-karbamidok előállítására, ahol R hidrogén-, halogénatomot, 1—3 szénatomszámú alkil- vagy 1—3 szénatomszámú alkoxicsoportot és R’ 1—3 szénatomszámú alkil- vagy fenilcsoportot jelent. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy II általános képletű N-(6-hidroxi-benzotiazol-2-il)-N’-fenil-karbamidot — ahol R jelentése a fenti — ecetsav-, propionsav-, izopropionsav-, vajsav-, izovajsav- vagy benzoesavanhidriddel reagáltatunk piridin jelenlétében. A fentiekben 1-3 szénatomszámú alkilcsoport alatt metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoportot értünk. Az 1—3 szénatomszámú alkoxicsoport metoxi-, etoxi-, n-propoxi- és izopropoxi-csoportot jelent. Halogénatomként fluor-, klór-, bróm- és jódatomjön tekintetbe. Az I általános képletű vegyületek közé a következő jellemző vegyületek tartoznak: N-(6-acetoxi-benzotiazol-2-il)-N’-(3-metoxi--fenil)-karbamid, N-(6-propionil-oxi-benzotiazol-2-il)-N’-(2--etil-fenil)-karbamid, N-(6-izopropionil-oxi-benzotiazol-2-il)-N’(4-n-propoxi-fenil)-karbamid, N-(6-butiril-oxi-benzot iazol-2-il)-N’-(2-klór-fenil)-karbamid, N-(6-izobutiril-oxi-benzotiazol-2-il)-N’-(4-bróm-f enil)-karbamid, N-(6-benzoil-oxi-benzotiazol-2-il)-N’-(3-fluor-fenil )-karbamid, N-(6-acetoxi-benzotiazol-2-il)-N’-(4-jód-fenil)-karbamid, N-(6-propionil-oxi-benzotiazol-2-il)-N’-(2-etoxi-fenil)-karbamid, N-(6-izopropionil-oxi-benzotiazol-2-il)-N’-(4-izopropoxi-fenil)-karbamid, N-(6-butiril-oxi-benzotiazol-2-il)-N’-(4-izopropil-f enil)-karbamid, N-(6-izobutiril-oxi-benzotiazol-2-il)-N’-(3-tolil)-karbamid és N-(6-benzoil-oxi-benzotiazol-2-il)-N’-(4-tolil)-karbamid. Az I általános képletű vegyületek magas olvadáspontú, fehér, kristályos, szilárd anyagok, melyeket úgy állítunk elő, hogy a megfelelő II általános képletű N-(6-hidroxi-benzotiazol-2-il)-N’-fenil (vagy szubsztituált fenil)-karbamid hidroxil-csoportját ecetsav-, propionsav-, izopropionsav-, vajsav-, izovajsav- vagy benzoesavanhidriddel acilezzük piridin jelenlétében, az 1. reakcióvázlat szerint. Az szakember előtt érthető módon azokban az I általános képletű vegyületekben, ahol R’ fenilcso-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
