173975. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-3-karbonsav-, illetve cef-3-ém-4-karbonsav-származékok észtereinek előállítására
7 173975 8 pentoxid vagy foszforoxiklorid adagolással megoldható) 0,135 mól 6-fenilacetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-alkálisót (G-penicillin-alkálisót) (48 g nátrium vagy 50,5 g káliumsó) továbbá 24,3 g 2,2,2-triklóretanolt téve, 0 °C-on 12,1 ml foszforoxikloridot csepegtetünk a reakcióelegyhez. 30 perces utánreagáltatás elteltével 400 ml vízzel hígítva a reakcióelegyet, a kikristályosodott észtert kiszűrjük, vízzel és 96%-os etanollal mossuk, szárítjuk. Fenti módon 92-95%-os termeléssel nyerhetünk 6-fenilacetamido-2,2-dimetil-penám-3- -karbonsa v-2,2,2 -triklóretil-észtért ( G-penicillin-2,2,2 - -triklóretil-észtert). Az észter kinyerése nélkül az utánreagáltatást követően — közvetlenül a reakcióelegyben — perecetsawal oxidálható a 6-fenilacetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-2,2,2-triklóretil-észter (G-penicillin-2,2,2-triklóretil-észter) és így 94—94%-os termeléssel nyerhető vizes hígítás után a szulfoxid-észter. 6. példa 6-fenilacetamido-l-oxo-2,2-dimetil-penám-3- -karbonsav-2,2,2-triklóret il-észt er 7 g (0,002 mól) 6-fenilacetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-szulfoxidot (G-penicillin-szulfoxidot) 40 ml kloroformban szuszpendálunk, hozzáadunk 5 ml (0,055 mól) piridint és 2,4 ml (0,024 mól) trildóretanolt. A keletkezett oldatot 0°C-ra hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,45 ml (2,4 g, 0,0165 mól) foszforoxikloridot. Az elegy et két órán át kevertetjük ezen a hőmérsékleten, majd vízzel megbontjuk. Elválasztjuk a kloroformos részt és kirázzuk 2 n sósavval és 5%-os nátriumliidrogénkarbonáttal. Megszárítjuk, bepároljuk. Alkoholból átkristályosítjuk, így 8,7 g 6-fenilacetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-szulfoxid-triklóretil-észtert (G-penicillin-szulfoxid-triklóretil-észtert) kapunk. Kitermelés: 90%. Op.: 168-170 °C. 7. példa 6-fenoxiacetamido-2,2-dimetil-penám-3- -karbonsa v-2’,2’,2’-triklóret il-észt er 7,2 g (0,02 mól) 6-fenoxiacetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-szulfoxidot ( V-penicillin-szulf -oxidot) 40 ml diklórmetánban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 5 ml piridint, (0,055 mól) és 2,4 ml (0,024 mól) triklóretanolt. A keletkezett elegyet 0 °C-ra hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,45 ml (2,4 g, 0,016 mól) foszforoxikloridot. Az elegyet 2 órán át keverjük 0 °C-on, majd vízzel megbontjuk. 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal és 2 n sósavval moss.:k. Szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanollal vesszük fel, melyből kikristályosodik a 6-(0-fenoxi-acetamido)-penicillánsav-2,2,2-triklóretilészter-szulfoxid. 6-fenilacetamido-2,2-dímetil-penám-3--karbonsav-pentaklórfenil-észter 7,0 g (0,02 mól) 6-fenilacetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-nátriumsót (G-penicillin-nátriumsót) 100 ml diklórmetánban szuszpendálunk, hozzáadunk 4,0 ml (0,04 mól) piridint, 6,0 g (0,022 mól) pentaklór-fenolt és az elegyhez 0°-on hozzácsöpögtetünk 1,7 ml — 5 ml diklórmetánban oldott - foszforoxikloridot. A reakcióelegyet 0°-on keverjük 3 órát, majd 50 ml vízzel megbontjuk. A reakcióelegyet 2 n sósavval kimossuk, majd a diklórmetános oldatot bepároljuk, alkohollal felvesszük és így 9 g 6-fenilacetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-pentaklór-fenilésztert (G-penicillin-pentaklór-fenilésztert) nyerünk (78%). Op.: 165-170°. 8. példa 9. példa 6-fenoxi-acetamido-2,2-dimetil-penám-3--karbonsav-pentaklórfenil-észter 7,2 g (0,02 mól) 6-fenoxiacetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavat (V-penicillin) 100 ml diklórmetánban szuszpendálunk, hozzáadunk 6 ml (0,05 m51) piridint, 6 g (0,022 mól) pentaklórfenolt és 0°-on hozzácsepegtetjük 1,7 ml (0,02 mól) foszforoxikloridnak 5 ml diklórmetánban levő oldatát. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd vízzel kirázzuk, a diklórmetánt bepároljuk. Alkohollal felvesszük a maradékot és kristályosítjuk, így 9,2 g (80%-os kitermelés) 6-fenoxiacetamido-2,2-dimetil-penám-3- -karbonsav-pentaklórfenilésztert (V-penicillin-pentaklórfenilészter) kapunk. Elemi analízis a célvegyületre vonatkoztatva: Elméleti: C = 44,5%, H = 2,85%, N = 4,69%, Cl = 29,5%, S = 5,35%, Talált: C =43,96%, H = 3,10%, N = 4,20%, Cl = 28,90%, S = 5,50%. 10. példa 6-fenilacetamido-2,2-dimetil-penám-3--karbonsav-pentaklórfenil-észter 7,0 g (0,02 mól) 6-fenilacetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-szulfoxid-savat (G-penicillin-szulfoxid-sav) 100 ml acetonban oldunk, hozzáadunk 6,0 g (0,022 mól) pentaklórfenolt, 6,0 ml piridint (0,05 mól) és 1,7 ml foszforoxikloridnak 5 ml acetonban levő oldatát. A kevés szilárd anyagot kiszűrjük. Az acetonos oldatot bepároljuk és alkohollal eldörzsöljük, így 8 g 6-fenilacetamido-2,2 -di metil-penám-3-karbonsav-szulfoxid-pentaklór-fenilésztert (G-penicillin-szulfoxid-pentaklór-fenilészter) kapunk. Op.: 173—175°. (Termelés: 70%). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
