173975. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-3-karbonsav-, illetve cef-3-ém-4-karbonsav-származékok észtereinek előállítására
5 173975 6 zésével, végezzük el a megfelelő oxidálószerrel (perecetsav, m-klór-perecetsav, ózon). Az így kapott (IA), illetve (IB) általános képletű penám-3-karbonsav- és cef-3-ém-4-karbonsav-észterek fontos közbenső termékek penám-3- -karbonsavak, illetve cef-3-ém-4-karbonsavak előállításához, de egyesek önmagukban is gyógyászatilag hasznosíthatók. A jelen találmány szerint előállított penám-3- -karbonsav- és a cef-3-ém-4-karbonsav-észterek közül több, úgynevezett „aktív észter”, és mint ilyen, alkalmas megfelelő nukleofíl ágens acilezésére. Ez a reakció biológiailag aktív vegyületek összekapcsolását teszi lehetővé, potenciálisan terápiás hatású molekulákat eredményezve. Az Rí védőcsoport szükség esetén könnyen eltávolítható olyan kémiai eljárásokkal, melyek folyamán a 0-laktám-gyűrű nem szenved bomlást, valamint a cefalosporán-származékoknál a gyűrűben a A3-helyzetű kettőskötés nem izomerizálódik. Találmányunk szerinti megoldások technológiailag előnyös eljárások az (1A), illetve (IB) általános képletű vegyületek előállítására. Az eljárás legcélszerűbb foganatosítási módja esetén a reakció egyetlen reakciólépésben kivitelezhető, és kitűnő termeléssel nagy tisztaságban nyerhetők a kívánt észterek, amelyeket legtöbb esetben csak kerülő úton szoktak előállítani. Eljárásunk olyan észterezések esetén is alkalmazható, amikor a nagyon elektronszívó csoportot tartalmazó alkoholok vdfey fenolok csak nagyon erélyes körülmények között reagálnak a (IIA), illetve (Il B) általános képletű vegyületekkel (2,2,2-triklóretil- vagy pentaklórfenil-származékok stb.). Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 6-fenilacetamido-2,2dimetil-penám-3- -karbonsa v-2 ’ .2 ' ,2 ’-triklóretü-észter 45,5 g (0,12 mól) foszforsav-di(2,2.2-triklóretil)-észter-monokloridot feloldunk 200 ml diklórmetánban, és hűtés közben 19,8 g piridint csepegtetünk hozzá, majd 0 °C-on 35.6 g (0,1 mól) 6-fenüacetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-nátriumsót (G-penicillin-nátriumsót) szórunk a reakcióelegybe Egy órán keresztül utóreagáltatva a reakcióelegyet víz-jég elegyre öntjük, majd 1 n sósavval és végül 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal kikeverjük a diklórmetános oldatot. Teljes oldószermentesítés után a maradékot 96%-os etanolból kristályosítjuk. Termelés: 84%. Op.: 153—6°. 2. példa 6-fenilacetanddo-2,2-dinietj]-penám-3- -karbonsa v-2’,2’,2’-triklóretü-észter 35,6 g (Ó,l mól) 6-fenilacetamido-2,2-dimetü-penám-3-karbonsav-nátriumsó (G-penicülin-nátriumsó) 200 ml diklórmetán 16,6 g piridin és 16,4 g (0,11 mól) 2,2,2-triklóretanol elegyéhez 10°-on becsepegtetünk 29,2 g (0.11 mól) foszforsav-mono-(2,2,2-triklóretü)-észter-dikloridot, a reakcióelegyet I órán át utóreagáltatjuk, majd a feldolgozás során úgy járunk el, mint az 1. példában. Termelés: 89'/. 3. példa 6-fenüacetamido-2.2-dimetü-penám-3- -karbonsav-2 .2 .2'-triklórctil-észter 8.44 g (0.055 mól) fbszforoxiklorid 100 ml diklórmetánban készült oldatához 8,70 g (0.11 mól) piridin és 16.4g (0.11 mól) 2.2.2-triklóretanol és 30 ml diklórmetán elegyét csepegtetjük 0—10° között. A reakcióelegyet 5°-ra lehűtve becsurgatunk 4.75 g (0.06 mól) piridint, majd beleszórunk ezen a hőmérsékleten 17,8 g (0.05 mól) 6-fenilacetamido-2.2-dimetil-penám-3-karbonsav-nátriumsót (G-penicillin-nátriumsót). Továbbiakban úgy járunk el. mint az 1. példában. Termelés: 87'/. 4. példa 6-fenilacetamido-l -oxo-2.2-diinctil-penám-3- -karbonsa v-2.2,2 -t riklóret il-észter 225.0 kg diklórmetán. 17,4 kg (220 mól) piridin. 16.2 kg (108 mól) 2.2,2-triklóretanol és 32.0 kg (90 mól) 6-fenüacetamido-2.2-dimetil-penám-3-karbonsav-nátriumsó (G-penicillin-nátriumsó) keverékéhez 0°-on becsepegtetünk 11.0 kg (72 mól) foszforoxikloridot. 30 perces reakcióidő után a reakcióelegyet az 1. példa szerint feldolgozva 939í-os termeléssel nyerhető 6-fenilacetamido-2.2-dimetil-penám-3-karbonsa v-2.2.2-triklóretil-észter (G-penicillin-2.2.2-triklóretil -észter. Az észter kinyerése helyett célszerű az utánreagáltatást követően 14.0 kg ecetsav és 3.6 kg víz elegyét a készülékbe önteni és ezt követően 0°-on 27.8 kg 40'/-os perecetsav, ecetsavas oldatával szulfoxidot képezni. Az oxidáció után a reakcióelegyet rendre kikeverjük 3 x 100 kg vízzel, 75 kg 5'/-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal és 100 kg 5'/ -os nátriumhidrogénszulfit oldattal. A víztől nátriumszulfáttal megszárított diklórmetános oldatot bepároljuk, majd a maradékot kristályosítjuk. A kapott 6-fenilacetamido-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-szulfoxid-2.2,2-triklóretüészter ( G-penicillin-szulfoxid-2,2.2-trik)óretüészter) termelése: 94'/. Op.: 173-5° (c = 1, CHCh ): 178-179°. 5. példa 6-fenilacetamido-l-oxo-2.2-dimetü-penám-3- -karbonsav-2.2,2-triklóretü-észter 300 ml aceton és 38 g piridin teljesen vízmentes elegyébe (a teljes vízmentesítés szárított foszfor-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
